Цитомегаловирус igg при беременности положительный: Цитомегаловирус и беременность

Тестирование на ЦМВ-инфекцию представляет собой простой анализ крови, который называется CMV IgG антитела . Это определит, есть ли у беременной женщины ЦМВ. Положительный результат указывает на текущую или перенесенную ЦМВ-инфекцию.Второй анализ крови, называемый антителом CMV IgM , поможет определить, является ли инфекция ЦМВ текущей или прошлой. В случае положительного результата инфекция может быть текущей, обычно в течение последних 4 месяцев. Антитело CMV IgM у некоторых женщин может оставаться положительным в течение более 4 месяцев (иногда до года и более) или может быть ложноположительным результатом. Следовательно, может быть проведен третий тест на антитела к CMV, который называется CMV IgG avidity index . Низкий индекс авидности IgG ЦМВ указывает на то, что первичная инфекция ЦМВ произошла менее чем за 4 месяца до анализа крови, а высокий индекс авидности IgG ЦМВ указывает на то, что инфекция ЦМВ произошла 4 месяца назад или дольше.Тест на авидность CMV IgG не рекомендуется, если антитела CMV IgM отрицательные, и тест не может быть выполнен, если антитела CMV IgG отрицательные.

Если вы заразились ЦМВ-инфекцией во время беременности, ваш акушер должен тщательно следить за ростом и развитием вашего плода с помощью серийных ультразвуковых исследований плода и других тестов. Кроме того, может быть показана консультация со специалистом по охране материнства и плода или специалистом по акушерству высокого риска, особенно если эффекты in utero CMV наблюдаются у плода. В павильоне для женщин Техасской детской больницы через этот веб-сайт можно запросить консультацию специалиста по охране здоровья матери и плода. Пренатальное лечение беременной матери гипериммунным глобулином ЦМВ (ЦМВ-обогащенное антитело) может уменьшить передачу ЦМВ плоду и уменьшить или обратить вспять некоторые эффекты ЦМВ на плод. Если вы перенесли первичную ЦМВ-инфекцию во время беременности, проконсультируйтесь со своим акушером или специалистом по охране материнства и плода о том, подходит ли лечение гипериммунным глобулином ЦМВ для вас и вашего ребенка, а также следите за здоровьем и благополучием вашего ребенка. ребенок еще в утробе матери.В Соединенных Штатах (и, возможно, в других странах Европы) также проводится национальное рандомизированное клиническое исследование для более тщательного изучения потенциальных преимуществ этого лечения. Более подробная информация также может быть доступна на сайте https://www.clinicaltrials.gov. Что делать, если я беременна и антитела к ЦМВ отрицательные? Если у вас отрицательный результат на антитела CMV IgG и CMV IgM и вы беременны, значит, вы никогда не болели ЦМВ-инфекцией и, следовательно, можете заразиться ЦМВ впервые во время беременности. Зная, что вы ЦМВ-отрицательны, и зная о мерах предосторожности в отношении ЦМВ, рекомендованных в моем первом посте в блоге, вы можете предпринять шаги, чтобы снизить риск ЦМВ во время беременности.

Должны ли проходить обследование все женщины?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция сопряжена с риском вертикальной передачи плоду от 30% до 40%. В случаях, когда подозревается материнская ЦМВ-инфекция, важно оценить риск для плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям.В этой статье проводится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: Цитомегаловирусная инфекция, Беременность, Противовирусные препараты, Гипериммунный глобулин, Врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. ¹ Кроме того, врожденный ЦМВ является наиболее часто выявляемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. ^{2 , 3} В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорождений. ⁴ Инфицирование новорожденного может происходить при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально путем трансплацентарной передачи и постнатально через грудное молоко. ¹ Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина впервые заражается непосредственно перед беременностью или во время нее. ^{5 , 6} Первичная ЦМВ-инфекция матери во время беременности сопряжена с риском вертикальной передачи от 30% до 40%. ¹ Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. ¹ По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, женщины, у которых в первом триместре развивается первичная ЦМВ-инфекция, чаще рожают плод с нейросенсорной тугоухостью (24% против 2,5%) или другими последствиями со стороны ЦНС, такими как как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). ⁷ У матерей, серопозитивных по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего, в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. ⁶ Такие инфекции, как правило, менее тяжелые и обычно бессимптомные как для матери, так и для новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам, от 0,2% до 2%). ⁸ В случаях подозрения на инфекцию ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода и/или симптоматического поражения ЦМВ, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай внутриутробной ЦМВ-инфекции, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с ЦМВ-инфекцией.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) со спонтанным зачатием в надлежащий срок была осмотрена для планового ультразвукового исследования на 18-0/7 неделе беременности. У плода была отмечена эхогенность кишечника (1) и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с предполагаемой массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, что привело к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности 2 годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные в свете результатов УЗИ, выявили повышенные титры CMV IgM и IgG.Амниотическая жидкость была сильно положительной на ДНК ЦМВ с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR). После подробного консультирования по поводу диагноза ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила сохранить беременность. После консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям было рекомендовано введение иммуноглобулина ЦМВ (200 ЕД/кг, общая доза 10 г внутривенно [в/в]), начиная с 25 недель беременности с последующими дозами 5 г в/в, запланированными с месячными интервалами.Магнитно-резонансная томография (МРТ) плода на 25 неделе беременности не выявила признаков внутричерепных кальцинатов или аномалий.

Репрезентативное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода относится к повышенной эхогенности или яркости кишечника плода, отмеченному при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенности кишечника следует зарезервировать для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или превышает эхогенность соседней кости.Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, мекониальный илеус и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30-й неделе беременности после введения 2 доз иммуноглобулина ЦМВ было отмечено отсутствие вариабельности сердечного ритма плода и повторяющиеся поздние децелерации (категория III). Биофизический профиль был 2/10 (2 балла только для объема амниотической жидкости), а допплерометрия пупочной артерии показала обратный конечно-диастолический поток.С помощью экстренного кесарева сечения была рождена жизнеспособная девочка весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Анализ пуповинной крови показал рН артериальной крови 7,16 и избыток оснований -12,5, рН венозной крови 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и переведен в отделение реанимации новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала затемнение по типу матового стекла, характерное для врожденной ЦМВ-пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышение уровня трансаминаз и гипербилирубинемию.В крови младенца присутствовала антигенемия ЦМВ, ДНК ЦМВ была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок. Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Репрезентативные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, межворсинчатое отложение фибрина, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенца лечили внутривенным введением ганцикловира (6 мг/кг два раза в день) с последующим разрешением лабораторных и визуализационных отклонений в течение 10-дневного периода. Ультразвуковое исследование головы и брюшной полости не выявило признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило признаков ретинита. Тем не менее, младенец не прошел несколько тестов слуха новорожденных и, по-видимому, имел глубокую двустороннюю глухоту. Противовирусная терапия продолжалась в течение 6 нед.Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на день жизни 55.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах: от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предшествующей инфекции. ⁹ Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвержены более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них являются серонегативными по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% детей раннего возраста ЦМВ развивается в течение 2 лет. ¹⁰ Хотя эти дети обычно не имеют симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, имеющие контакт с маленькими детьми, приобретают ЦМВ-инфекцию в течение 1 года. ^{1 , 11} Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвержены более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку у них нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своим плодам. ⁵

Как следует подтвердить диагноз у матери?

Материнский ЦМВ, как правило, протекает бессимптомно, и пациентов редко можно диагностировать только по клиническим симптомам. Для большинства инфекций доказательств материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG в течение 4-6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнских анти-ЦМВ IgM для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичной инфекции, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или реинфекции другим штаммом. ЦМВ. ¹²

Другим методом определения времени инфицирования ЦМВ у матери является измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антител с антигеном-мишенью. По мере того как иммунный ответ на конкретный антиген со временем созревает, авидность увеличивается. Таким образом, обнаружение анти-ЦМВ IgG с низкой авидностью на ранних сроках беременности свидетельствует о недавней острой инфекции и может быть использовано для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. ^{4 , 13} Напротив, наличие высокоавидных антител на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия. Сообщалось об улучшении тестирования CMV IgM путем проведения гель-электрофореза Вестерн-блоттинга вирусных полипептидов CMV, и это может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной материнской ЦМВ-инфекции. ¹² Хотя этот тест доступен в Европе, он недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной ЦМВ-инфекции у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям.Перинатальное УЗИ может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут свидетельствовать о симптоматической инфекции плода. Эти аномалии включают эхогенность кишечника, ЗВУР, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификацию головного мозга, признаки водянки плода и/или аномальный объем амниотической жидкости ^{14 , 15} (). Эти ультразвуковые данные не являются специфическими для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов ¹⁶ (). Более того, только у 15% инфицированных ЦМВ плодов обнаруживаются ультразвуковые аномалии. ¹⁴ Однако наличие ультразвуковых отклонений у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией убедительно свидетельствует о внутриутробной инфекции. ¹⁴

Таблица 1

ультразвуковой Особенность Врожденных цитомегаловирусной инфекции

Таблица 2

Диагноз дифференциала врождении Китомегаловирусная инфекция

Амниоцентез может быть выполнен для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда материнская первичная или неопределенная ЦМВ-инфекция обнаружена в первой половине беременности или в случаях, когда сонографические аномалии плода предполагают наличие инфекции. Амниотическую жидкость следует отправить на вирусную культуру и на ПЦР-тестирование генома ЦМВ. Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез был проведен до 21 недели беременности, поскольку вирус медленно растет и может не выделяться почками плода в количествах, достаточных для обнаружения на ранних сроках беременности. ⁴ Если вирусная культура и ПЦР на ЦМВ отрицательны, то в это время можно эффективно исключить врожденный ЦМВ; если положительный, это предполагает наличие внутриутробной инфекции, хотя влияние на плод определить невозможно.Дополнительная прогностическая информация может быть получена с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификаты, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественного определения ДНК с помощью RT-qPCR. ¹⁷ Тромбоцитопения плода, обнаруженная при заборе крови плода, также считается независимым предиктором плохого исхода плода, ¹⁸ , но обычно не рекомендуется.

После рождения ЦМВ-инфекцию у новорожденных следует подтверждать путем выделения вируса из мочи и/или слюны в первые 2–3 недели жизни.После этого ПЦР может обнаруживать вирусный геном в крови новорожденного с одинаковой чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. ⁴ Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дальнейшее обследование (включая подробное физикальное обследование и дополнительные рентгенологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции не приравнивается к поражению плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов.Однако для 10-20% плодов с симптомами при рождении исходы, как правило, неблагоприятные. ^{1 , 5 , 19} Признаки и симптомы могут включать неврологический дефицит (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификаты), а также гематологические аномалии (например, петохемию, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией). У младенцев также могут быть признаки ограничения роста и задержки развития. Среди детей, инфицированных ЦМВ, которые при рождении не имеют симптомов, у 8-15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. ²⁰

Следует ли рекомендовать гипериммунный глобулин ЦМВ или противовирусные препараты при беременности?

Из-за неблагоприятного прогноза, связанного с первичной материнской ЦМВ, диагностированной на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить плановое прерывание беременности. Женщинам, желающим сохранить беременность, может быть предложен один из нескольких методов лечения; однако все они по-прежнему должны рассматриваться как исследовательские.

Ганцикловир широко используется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. ²¹ Информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные, полученные на животных, показали повышенный риск пороков развития плода при применении ганцикловира в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не указывают на повышенный риск пороков развития. ⁵

В небольшом экспериментальном исследовании пероральный валацикловир назначался 21 беременной женщине с подтвержденным ЦМВ-симптомным плодом. Препарат хорошо переносился, отмечалось снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови леченных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, нельзя было продемонстрировать явного улучшения перинатальных исходов. ²² Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных препаратов при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин ЦМВ (HIG) может быть эффективным средством минимизации повреждений, вызванных ЦМВ-инфекцией. Например, при заражении беременных морских свинок ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки выживаемость плода значительно повышалась по сравнению с теми животными, которым пассивная иммунизация не проводилась, и аналогичное снижение отмечалось при инфицировании плода, воспалении плаценты и ЗВУР. . ^{23 , 24} CMV HIG состоит из обогащенных ЦМВ-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики ЦМВ. ^{25 , 26} Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Nigro и коллеги ²⁷ провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 подверглись амниоцентезу, а у 55 была обнаружена ЦМВ-положительная амниотическая жидкость. Из них 31 женщина решила получать 200 ЕД/кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин решили не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получавших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых отказались от HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие аномалий плода на УЗИ до лечения были важными предикторами исхода плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие сопутствующие аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, нормально развивались к 5 годам. ²⁸

Дополнительные отчеты о клинических случаях от других исследователей предполагают, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. ^{29 – 32} CMV HIG вводили матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальную дозировку, способ введения и показания к применению, а также подтверждение эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить. Тем не менее, использование CMV HIG и/или противовирусных препаратов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют сохранить беременность.

Существует ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном « Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений », говорилось, что разработка вакцины против цитомегаловируса является наивысшим приоритетом для новых вакцин. ³³ Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно индуцирует ответ сывороточных антител, вступила в фазу 2 клинических испытаний. ³⁴ Эта вакцина уже показала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцины (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденных ЦМВ-инфекции возникли в результате инфицирования матери во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенца (у 1 из которых развились тяжелые неврологические осложнения) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинации (у которого не было симптомов). ³⁴ Хотя эти цифры слишком малы для каких-либо окончательных выводов, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, являющихся носителями защитных антител. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских дошкольных учреждениях заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях маленьких детей. Было показано, что ЦМВ-серонегативные женщины имеют в 5-25 раз повышенный риск развития ЦМВ при контакте с детьми в детском саду. ¹¹ В исследовании 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в детском саду женщины, получившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимных контактов (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не учитывая эту информацию. ³⁵ В обеих группах общий уровень сероконверсии составил 7,8%. Однако у ЦМВ-серонегативных матерей, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с теми, кто не был беременен (41,6%). предотвращение инфицирования привело к снижению заражения ЦМВ. Это также говорит о том, что личное знание собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга может быть полезным при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у женщин, которые беременны или будут беременны

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует всем женщинам быть осведомленными о путях заражения ЦМВ во время беременности. ³⁶ Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально зараженными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целовать своих детей в губы или щеки. ³⁷ Несмотря на эти рекомендации, недавний опрос ACOG, в котором приняли участие 305 акушеров-гинекологов, показал, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. ³⁸

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Несмотря на то, что ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике ЦМВ, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. ³⁶ CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих забеременеть, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. ³⁷ Причины, по которым не рекомендуется проводить рутинный скрининг, включают в себя трудности постановки точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческих тестов на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности и возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней аналитической модели принятия решений, оценивающей варианты материнского скрининга на ЦМВ, Кэхилл и его коллеги ³⁹ отметили, что универсальный скрининг был экономически эффективным, пока CMV HIG достигал по меньшей мере 47% снижения заболеваемости новорожденных. В таких странах, как Италия, где скрининг ЦМВ более распространен, была изучена высокая частота ложноположительных результатов IgM ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на CMV IgM только 26%, как считалось, представляли собой истинную первичную ЦМВ-инфекцию, что было подтверждено дополнительным тестированием с авидностью IgG и технологией иммуноблоттинга CMV, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли собой предшествующую инфекцию. инфекция без активного заболевания, а 20% считались реактивацией/вторичной инфекцией. ⁴⁰ Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующих подтверждающих тестов для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревогой, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективными методами лечения (ЦМВ HIG, противовирусные препараты или вакцинация) можно надеяться, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус ЦМВ до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Должны ли проходить обследование все женщины?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция сопряжена с риском вертикальной передачи плоду от 30% до 40%. В случаях, когда подозревается материнская ЦМВ-инфекция, важно оценить риск для плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям. В этой статье проводится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: Цитомегаловирусная инфекция, Беременность, Противовирусные препараты, Гипериммунный глобулин, Врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. ¹ Кроме того, врожденный ЦМВ является наиболее часто выявляемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. ^{2 , 3} В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорождений. ⁴ Инфицирование новорожденного может происходить при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально путем трансплацентарной передачи и постнатально через грудное молоко. ¹ Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина впервые заражается непосредственно перед беременностью или во время нее. ^{5 , 6} Первичная ЦМВ-инфекция матери во время беременности сопряжена с риском вертикальной передачи от 30% до 40%. ¹ Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. ¹ По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, женщины, у которых в первом триместре развивается первичная цитомегаловирусная инфекция, чаще рожают плод с нейросенсорной тугоухостью (24% против 2.5%) или другие последствия со стороны ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). ⁷ У матерей, серопозитивных по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего, в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. ⁶ Такие инфекции, как правило, менее тяжелые и обычно бессимптомные как для матери, так и для новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам, 0.от 2% до 2%). ⁸ В случаях подозрения на инфекцию ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода и/или симптоматического поражения ЦМВ, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай внутриутробной ЦМВ-инфекции, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с ЦМВ-инфекцией.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) со спонтанным зачатием в надлежащий срок была осмотрена для планового ультразвукового исследования на 18-0/7 неделе беременности.У плода была отмечена эхогенность кишечника (1) и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с предполагаемой массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, что привело к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности 2 годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные в свете результатов УЗИ, выявили повышенные титры CMV IgM и IgG. Амниотическая жидкость была сильно положительной на ДНК ЦМВ с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробного консультирования по поводу диагноза ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила сохранить беременность. После консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям было рекомендовано введение иммуноглобулина ЦМВ (200 ЕД/кг, общая доза 10 г внутривенно [в/в]), начиная с 25 недель беременности с последующими дозами 5 г в/в, запланированными с месячными интервалами. Магнитно-резонансная томография (МРТ) плода на 25 неделе беременности не выявила признаков внутричерепных кальцинатов или аномалий.

Репрезентативное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода относится к повышенной эхогенности или яркости кишечника плода, отмеченному при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенности кишечника следует зарезервировать для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или превышает эхогенность соседней кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, мекониальный илеус и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30-й неделе беременности после введения 2 доз иммуноглобулина ЦМВ было отмечено отсутствие вариабельности сердечного ритма плода и повторяющиеся поздние децелерации (категория III). Биофизический профиль был 2/10 (2 балла только для объема амниотической жидкости), а допплерометрия пупочной артерии показала обратный конечно-диастолический поток. С помощью экстренного кесарева сечения была рождена жизнеспособная девочка весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Анализ пуповинной крови показал рН артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и рН венозной крови 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и переведен в отделение реанимации новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала затемнение по типу матового стекла, характерное для врожденной ЦМВ-пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышение уровня трансаминаз и гипербилирубинемию. В крови младенца присутствовала антигенемия ЦМВ, ДНК ЦМВ была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Репрезентативные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, межворсинчатое отложение фибрина, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенца лечили внутривенным введением ганцикловира (6 мг/кг два раза в день) с последующим разрешением лабораторных и визуализационных отклонений в течение 10-дневного периода. Ультразвуковое исследование головы и брюшной полости не выявило признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило признаков ретинита. Тем не менее, младенец не прошел несколько тестов слуха новорожденных и, по-видимому, имел глубокую двустороннюю глухоту. Противовирусная терапия продолжалась в течение 6 нед. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на день жизни 55.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах: от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предшествующей инфекции. ⁹ Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвержены более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них являются серонегативными по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% детей раннего возраста ЦМВ развивается в течение 2 лет. ¹⁰ Хотя эти дети обычно не имеют симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, имеющие контакт с маленькими детьми, приобретают ЦМВ-инфекцию в течение 1 года. ^{1 , 11} Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвержены более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку у них нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своим плодам. ⁵

Как следует подтвердить диагноз у матери?

Материнский ЦМВ, как правило, протекает бессимптомно, и пациентов редко можно диагностировать только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций доказательств материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG в течение 4-6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнских анти-ЦМВ IgM для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичной инфекции, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или реинфекции другим штаммом. ЦМВ. ¹²

Другим методом определения времени инфицирования ЦМВ у матери является измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антител с антигеном-мишенью. По мере того как иммунный ответ на конкретный антиген со временем созревает, авидность увеличивается. Таким образом, обнаружение анти-ЦМВ IgG с низкой авидностью на ранних сроках беременности свидетельствует о недавней острой инфекции и может быть использовано для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. ^{4 , 13} Напротив, наличие высокоавидных антител на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия. Сообщалось об улучшении тестирования CMV IgM путем проведения гель-электрофореза Вестерн-блоттинга вирусных полипептидов CMV, и это может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной материнской ЦМВ-инфекции. ¹² Хотя этот тест доступен в Европе, он недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной ЦМВ-инфекции у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям.Перинатальное УЗИ может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут свидетельствовать о симптоматической инфекции плода. Эти аномалии включают эхогенность кишечника, ЗВУР, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификацию головного мозга, признаки водянки плода и/или аномальный объем амниотической жидкости ^{14 , 15} (). Эти ультразвуковые данные не являются специфическими для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов ¹⁶ (). Более того, только у 15% инфицированных ЦМВ плодов обнаруживаются ультразвуковые аномалии. ¹⁴ Однако наличие ультразвуковых отклонений у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией убедительно свидетельствует о внутриутробной инфекции. ¹⁴

Таблица 1

ультразвуковой Особенность Врожденных цитомегаловирусной инфекции

Таблица 2

Диагноз дифференциала врождении Китомегаловирусная инфекция

Амниоцентез может быть выполнен для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда материнская первичная или неопределенная ЦМВ-инфекция обнаружена в первой половине беременности или в случаях, когда сонографические аномалии плода предполагают наличие инфекции. Амниотическую жидкость следует отправить на вирусную культуру и на ПЦР-тестирование генома ЦМВ. Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез был проведен до 21 недели беременности, поскольку вирус медленно растет и может не выделяться почками плода в количествах, достаточных для обнаружения на ранних сроках беременности. ⁴ Если вирусная культура и ПЦР на ЦМВ отрицательны, то в это время можно эффективно исключить врожденный ЦМВ; если положительный, это предполагает наличие внутриутробной инфекции, хотя влияние на плод определить невозможно.Дополнительная прогностическая информация может быть получена с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификаты, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественного определения ДНК с помощью RT-qPCR. ¹⁷ Тромбоцитопения плода, обнаруженная при заборе крови плода, также считается независимым предиктором плохого исхода плода, ¹⁸ , но обычно не рекомендуется.

После рождения ЦМВ-инфекцию у новорожденных следует подтверждать путем выделения вируса из мочи и/или слюны в первые 2–3 недели жизни.После этого ПЦР может обнаруживать вирусный геном в крови новорожденного с одинаковой чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. ⁴ Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дальнейшее обследование (включая подробное физикальное обследование и дополнительные рентгенологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции не приравнивается к поражению плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов.Однако для 10-20% плодов с симптомами при рождении исходы, как правило, неблагоприятные. ^{1 , 5 , 19} Признаки и симптомы могут включать неврологический дефицит (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификаты), а также гематологические аномалии (например, петохемию, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией). У младенцев также могут быть признаки ограничения роста и задержки развития. Среди детей, инфицированных ЦМВ, которые при рождении не имеют симптомов, у 8-15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. ²⁰

Следует ли рекомендовать гипериммунный глобулин ЦМВ или противовирусные препараты при беременности?

Из-за неблагоприятного прогноза, связанного с первичной материнской ЦМВ, диагностированной на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить плановое прерывание беременности. Женщинам, желающим сохранить беременность, может быть предложен один из нескольких методов лечения; однако все они по-прежнему должны рассматриваться как исследовательские.

Ганцикловир широко используется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. ²¹ Информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные, полученные на животных, показали повышенный риск пороков развития плода при применении ганцикловира в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не указывают на повышенный риск пороков развития. ⁵

В небольшом экспериментальном исследовании пероральный валацикловир назначался 21 беременной женщине с подтвержденным ЦМВ-симптомным плодом. Препарат хорошо переносился, отмечалось снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови леченных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, нельзя было продемонстрировать явного улучшения перинатальных исходов. ²² Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных препаратов при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин ЦМВ (HIG) может быть эффективным средством минимизации повреждений, вызванных ЦМВ-инфекцией. Например, при заражении беременных морских свинок ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки выживаемость плода значительно повышалась по сравнению с теми животными, которым пассивная иммунизация не проводилась, и аналогичное снижение отмечалось при инфицировании плода, воспалении плаценты и ЗВУР. . ^{23 , 24} CMV HIG состоит из обогащенных ЦМВ-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики ЦМВ. ^{25 , 26} Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Nigro и коллеги ²⁷ провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 подверглись амниоцентезу, а у 55 была обнаружена ЦМВ-положительная амниотическая жидкость. Из них 31 женщина решила получать 200 ЕД/кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин решили не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получавших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых отказались от HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие аномалий плода на УЗИ до лечения были важными предикторами исхода плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие сопутствующие аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, нормально развивались к 5 годам. ²⁸

Дополнительные отчеты о клинических случаях от других исследователей предполагают, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. ^{29 – 32} CMV HIG вводили матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальную дозировку, способ введения и показания к применению, а также подтверждение эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить. Тем не менее, использование CMV HIG и/или противовирусных препаратов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют сохранить беременность.

Существует ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном « Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений », говорилось, что разработка вакцины против цитомегаловируса является наивысшим приоритетом для новых вакцин. ³³ Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно индуцирует ответ сывороточных антител, вступила в фазу 2 клинических испытаний. ³⁴ Эта вакцина уже показала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцины (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденных ЦМВ-инфекции возникли в результате инфицирования матери во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенца (у 1 из которых развились тяжелые неврологические осложнения) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинации (у которого не было симптомов). ³⁴ Хотя эти цифры слишком малы для каких-либо окончательных выводов, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, являющихся носителями защитных антител. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских дошкольных учреждениях заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях маленьких детей. Было показано, что ЦМВ-серонегативные женщины имеют в 5-25 раз повышенный риск развития ЦМВ при контакте с детьми в детском саду. ¹¹ В исследовании 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в детском саду женщины, получившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимных контактов (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не учитывая эту информацию. ³⁵ В обеих группах общий уровень сероконверсии составил 7,8%. Однако у ЦМВ-серонегативных матерей, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с теми, кто не был беременен (41,6%). предотвращение инфицирования привело к снижению заражения ЦМВ. Это также говорит о том, что личное знание собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга может быть полезным при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у женщин, которые беременны или будут беременны

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует всем женщинам быть осведомленными о путях заражения ЦМВ во время беременности. ³⁶ Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально зараженными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целовать своих детей в губы или щеки. ³⁷ Несмотря на эти рекомендации, недавний опрос ACOG, в котором приняли участие 305 акушеров-гинекологов, показал, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. ³⁸

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Несмотря на то, что ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике ЦМВ, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. ³⁶ CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих забеременеть, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. ³⁷ Причины, по которым не рекомендуется проводить рутинный скрининг, включают в себя трудности постановки точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческих тестов на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности и возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней аналитической модели принятия решений, оценивающей варианты материнского скрининга на ЦМВ, Кэхилл и его коллеги ³⁹ отметили, что универсальный скрининг был экономически эффективным, пока CMV HIG достигал по меньшей мере 47% снижения заболеваемости новорожденных. В таких странах, как Италия, где скрининг ЦМВ более распространен, была изучена высокая частота ложноположительных результатов IgM ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на CMV IgM только 26%, как считалось, представляли собой истинную первичную ЦМВ-инфекцию, что было подтверждено дополнительным тестированием с авидностью IgG и технологией иммуноблоттинга CMV, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли собой предшествующую инфекцию. инфекция без активного заболевания, а 20% считались реактивацией/вторичной инфекцией. ⁴⁰ Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующих подтверждающих тестов для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревогой, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективными методами лечения (ЦМВ HIG, противовирусные препараты или вакцинация) можно надеяться, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус ЦМВ до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Должны ли проходить обследование все женщины?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция сопряжена с риском вертикальной передачи плоду от 30% до 40%. В случаях, когда подозревается материнская ЦМВ-инфекция, важно оценить риск для плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям. В этой статье проводится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: Цитомегаловирусная инфекция, Беременность, Противовирусные препараты, Гипериммунный глобулин, Врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. ¹ Кроме того, врожденный ЦМВ является наиболее часто выявляемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. ^{2 , 3} В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорождений. ⁴ Инфицирование новорожденного может происходить при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально путем трансплацентарной передачи и постнатально через грудное молоко. ¹ Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина впервые заражается непосредственно перед беременностью или во время нее. ^{5 , 6} Первичная ЦМВ-инфекция матери во время беременности сопряжена с риском вертикальной передачи от 30% до 40%. ¹ Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. ¹ По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, женщины, у которых в первом триместре развивается первичная цитомегаловирусная инфекция, чаще рожают плод с нейросенсорной тугоухостью (24% против 2.5%) или другие последствия со стороны ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). ⁷ У матерей, серопозитивных по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего, в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. ⁶ Такие инфекции, как правило, менее тяжелые и обычно бессимптомные как для матери, так и для новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам, 0.от 2% до 2%). ⁸ В случаях подозрения на инфекцию ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода и/или симптоматического поражения ЦМВ, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай внутриутробной ЦМВ-инфекции, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с ЦМВ-инфекцией.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) со спонтанным зачатием в надлежащий срок была осмотрена для планового ультразвукового исследования на 18-0/7 неделе беременности.У плода была отмечена эхогенность кишечника (1) и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с предполагаемой массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, что привело к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности 2 годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные в свете результатов УЗИ, выявили повышенные титры CMV IgM и IgG. Амниотическая жидкость была сильно положительной на ДНК ЦМВ с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробного консультирования по поводу диагноза ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила сохранить беременность. После консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям было рекомендовано введение иммуноглобулина ЦМВ (200 ЕД/кг, общая доза 10 г внутривенно [в/в]), начиная с 25 недель беременности с последующими дозами 5 г в/в, запланированными с месячными интервалами. Магнитно-резонансная томография (МРТ) плода на 25 неделе беременности не выявила признаков внутричерепных кальцинатов или аномалий.

Репрезентативное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода относится к повышенной эхогенности или яркости кишечника плода, отмеченному при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенности кишечника следует зарезервировать для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или превышает эхогенность соседней кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, мекониальный илеус и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30-й неделе беременности после введения 2 доз иммуноглобулина ЦМВ было отмечено отсутствие вариабельности сердечного ритма плода и повторяющиеся поздние децелерации (категория III). Биофизический профиль был 2/10 (2 балла только для объема амниотической жидкости), а допплерометрия пупочной артерии показала обратный конечно-диастолический поток. С помощью экстренного кесарева сечения была рождена жизнеспособная девочка весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Анализ пуповинной крови показал рН артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и рН венозной крови 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и переведен в отделение реанимации новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала затемнение по типу матового стекла, характерное для врожденной ЦМВ-пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышение уровня трансаминаз и гипербилирубинемию. В крови младенца присутствовала антигенемия ЦМВ, ДНК ЦМВ была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Репрезентативные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, межворсинчатое отложение фибрина, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенца лечили внутривенным введением ганцикловира (6 мг/кг два раза в день) с последующим разрешением лабораторных и визуализационных отклонений в течение 10-дневного периода. Ультразвуковое исследование головы и брюшной полости не выявило признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило признаков ретинита. Тем не менее, младенец не прошел несколько тестов слуха новорожденных и, по-видимому, имел глубокую двустороннюю глухоту. Противовирусная терапия продолжалась в течение 6 нед. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на день жизни 55.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах: от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предшествующей инфекции. ⁹ Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвержены более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них являются серонегативными по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% детей раннего возраста ЦМВ развивается в течение 2 лет. ¹⁰ Хотя эти дети обычно не имеют симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, имеющие контакт с маленькими детьми, приобретают ЦМВ-инфекцию в течение 1 года. ^{1 , 11} Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвержены более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку у них нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своим плодам. ⁵

Как следует подтвердить диагноз у матери?

Материнский ЦМВ, как правило, протекает бессимптомно, и пациентов редко можно диагностировать только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций доказательств материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG в течение 4-6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнских анти-ЦМВ IgM для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичной инфекции, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или реинфекции другим штаммом. ЦМВ. ¹²

Другим методом определения времени инфицирования ЦМВ у матери является измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антител с антигеном-мишенью. По мере того как иммунный ответ на конкретный антиген со временем созревает, авидность увеличивается. Таким образом, обнаружение анти-ЦМВ IgG с низкой авидностью на ранних сроках беременности свидетельствует о недавней острой инфекции и может быть использовано для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. ^{4 , 13} Напротив, наличие высокоавидных антител на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия. Сообщалось об улучшении тестирования CMV IgM путем проведения гель-электрофореза Вестерн-блоттинга вирусных полипептидов CMV, и это может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной материнской ЦМВ-инфекции. ¹² Хотя этот тест доступен в Европе, он недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной ЦМВ-инфекции у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям.Перинатальное УЗИ может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут свидетельствовать о симптоматической инфекции плода. Эти аномалии включают эхогенность кишечника, ЗВУР, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификацию головного мозга, признаки водянки плода и/или аномальный объем амниотической жидкости ^{14 , 15} (). Эти ультразвуковые данные не являются специфическими для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов ¹⁶ (). Более того, только у 15% инфицированных ЦМВ плодов обнаруживаются ультразвуковые аномалии. ¹⁴ Однако наличие ультразвуковых отклонений у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией убедительно свидетельствует о внутриутробной инфекции. ¹⁴

Таблица 1

ультразвуковой Особенность Врожденных цитомегаловирусной инфекции

Таблица 2

Диагноз дифференциала врождении Китомегаловирусная инфекция

Амниоцентез может быть выполнен для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда материнская первичная или неопределенная ЦМВ-инфекция обнаружена в первой половине беременности или в случаях, когда сонографические аномалии плода предполагают наличие инфекции. Амниотическую жидкость следует отправить на вирусную культуру и на ПЦР-тестирование генома ЦМВ. Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез был проведен до 21 недели беременности, поскольку вирус медленно растет и может не выделяться почками плода в количествах, достаточных для обнаружения на ранних сроках беременности. ⁴ Если вирусная культура и ПЦР на ЦМВ отрицательны, то в это время можно эффективно исключить врожденный ЦМВ; если положительный, это предполагает наличие внутриутробной инфекции, хотя влияние на плод определить невозможно.Дополнительная прогностическая информация может быть получена с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификаты, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественного определения ДНК с помощью RT-qPCR. ¹⁷ Тромбоцитопения плода, обнаруженная при заборе крови плода, также считается независимым предиктором плохого исхода плода, ¹⁸ , но обычно не рекомендуется.

После рождения ЦМВ-инфекцию у новорожденных следует подтверждать путем выделения вируса из мочи и/или слюны в первые 2–3 недели жизни.После этого ПЦР может обнаруживать вирусный геном в крови новорожденного с одинаковой чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. ⁴ Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дальнейшее обследование (включая подробное физикальное обследование и дополнительные рентгенологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции не приравнивается к поражению плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов.Однако для 10-20% плодов с симптомами при рождении исходы, как правило, неблагоприятные. ^{1 , 5 , 19} Признаки и симптомы могут включать неврологический дефицит (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификаты), а также гематологические аномалии (например, петохемию, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией). У младенцев также могут быть признаки ограничения роста и задержки развития. Среди детей, инфицированных ЦМВ, которые при рождении не имеют симптомов, у 8-15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. ²⁰

Следует ли рекомендовать гипериммунный глобулин ЦМВ или противовирусные препараты при беременности?

Из-за неблагоприятного прогноза, связанного с первичной материнской ЦМВ, диагностированной на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить плановое прерывание беременности. Женщинам, желающим сохранить беременность, может быть предложен один из нескольких методов лечения; однако все они по-прежнему должны рассматриваться как исследовательские.

Ганцикловир широко используется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. ²¹ Информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные, полученные на животных, показали повышенный риск пороков развития плода при применении ганцикловира в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не указывают на повышенный риск пороков развития. ⁵

В небольшом экспериментальном исследовании пероральный валацикловир назначался 21 беременной женщине с подтвержденным ЦМВ-симптомным плодом. Препарат хорошо переносился, отмечалось снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови леченных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, нельзя было продемонстрировать явного улучшения перинатальных исходов. ²² Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных препаратов при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин ЦМВ (HIG) может быть эффективным средством минимизации повреждений, вызванных ЦМВ-инфекцией. Например, при заражении беременных морских свинок ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки выживаемость плода значительно повышалась по сравнению с теми животными, которым пассивная иммунизация не проводилась, и аналогичное снижение отмечалось при инфицировании плода, воспалении плаценты и ЗВУР. . ^{23 , 24} CMV HIG состоит из обогащенных ЦМВ-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики ЦМВ. ^{25 , 26} Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Nigro и коллеги ²⁷ провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 подверглись амниоцентезу, а у 55 была обнаружена ЦМВ-положительная амниотическая жидкость. Из них 31 женщина решила получать 200 ЕД/кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин решили не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получавших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых отказались от HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие аномалий плода на УЗИ до лечения были важными предикторами исхода плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие сопутствующие аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, нормально развивались к 5 годам. ²⁸

Дополнительные отчеты о клинических случаях от других исследователей предполагают, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. ^{29 – 32} CMV HIG вводили матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальную дозировку, способ введения и показания к применению, а также подтверждение эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить. Тем не менее, использование CMV HIG и/или противовирусных препаратов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют сохранить беременность.

Существует ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном « Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений », говорилось, что разработка вакцины против цитомегаловируса является наивысшим приоритетом для новых вакцин. ³³ Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно индуцирует ответ сывороточных антител, вступила в фазу 2 клинических испытаний. ³⁴ Эта вакцина уже показала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцины (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденных ЦМВ-инфекции возникли в результате инфицирования матери во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенца (у 1 из которых развились тяжелые неврологические осложнения) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинации (у которого не было симптомов). ³⁴ Хотя эти цифры слишком малы для каких-либо окончательных выводов, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, являющихся носителями защитных антител. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских дошкольных учреждениях заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях маленьких детей. Было показано, что ЦМВ-серонегативные женщины имеют в 5-25 раз повышенный риск развития ЦМВ при контакте с детьми в детском саду. ¹¹ В исследовании 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в детском саду женщины, получившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимных контактов (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не учитывая эту информацию. ³⁵ В обеих группах общий уровень сероконверсии составил 7,8%. Однако у ЦМВ-серонегативных матерей, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с теми, кто не был беременен (41,6%). предотвращение инфицирования привело к снижению заражения ЦМВ. Это также говорит о том, что личное знание собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга может быть полезным при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у женщин, которые беременны или будут беременны

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует всем женщинам быть осведомленными о путях заражения ЦМВ во время беременности. ³⁶ Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально зараженными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целовать своих детей в губы или щеки. ³⁷ Несмотря на эти рекомендации, недавний опрос ACOG, в котором приняли участие 305 акушеров-гинекологов, показал, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. ³⁸

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Несмотря на то, что ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике ЦМВ, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. ³⁶ CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих забеременеть, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. ³⁷ Причины, по которым не рекомендуется проводить рутинный скрининг, включают в себя трудности постановки точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческих тестов на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности и возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней аналитической модели принятия решений, оценивающей варианты материнского скрининга на ЦМВ, Кэхилл и его коллеги ³⁹ отметили, что универсальный скрининг был экономически эффективным, пока CMV HIG достигал по меньшей мере 47% снижения заболеваемости новорожденных. В таких странах, как Италия, где скрининг ЦМВ более распространен, была изучена высокая частота ложноположительных результатов IgM ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на CMV IgM только 26%, как считалось, представляли собой истинную первичную ЦМВ-инфекцию, что было подтверждено дополнительным тестированием с авидностью IgG и технологией иммуноблоттинга CMV, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли собой предшествующую инфекцию. инфекция без активного заболевания, а 20% считались реактивацией/вторичной инфекцией. ⁴⁰ Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующих подтверждающих тестов для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревогой, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективными методами лечения (ЦМВ HIG, противовирусные препараты или вакцинация) можно надеяться, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус ЦМВ до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Должны ли проходить обследование все женщины?

Abstract

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции и осложняет примерно 1% всех живорождений. Первичная материнская ЦМВ-инфекция сопряжена с риском вертикальной передачи плоду от 30% до 40%. В случаях, когда подозревается материнская ЦМВ-инфекция, важно оценить риск для плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям. В этой статье проводится обзор опубликованной литературы и обобщаются текущие рекомендации по диагностике и лечению, чтобы помочь ответить на вопрос, следует ли всем женщинам проходить скрининг на ЦМВ-инфекцию во время беременности?

Ключевые слова: Цитомегаловирусная инфекция, Беременность, Противовирусные препараты, Гипериммунный глобулин, Врожденная инфекция

Цитомегаловирус (ЦМВ) является наиболее частой причиной врожденной инфекции. ¹ Кроме того, врожденный ЦМВ является наиболее часто выявляемой вирусной причиной умственной отсталости и ведущей негенетической причиной нейросенсорной тугоухости. ^{2 , 3} В развитых странах врожденная ЦМВ-инфекция встречается у 0,3–2,4% всех живорождений. ⁴ Инфицирование новорожденного может происходить при тесном контакте (через зараженную кровь, мочу и выделения), вертикально путем трансплацентарной передачи и постнатально через грудное молоко. ¹ Большинство симптоматических неонатальных ЦМВ-инфекций возникает, когда женщина впервые заражается непосредственно перед беременностью или во время нее. ^{5 , 6} Первичная ЦМВ-инфекция матери во время беременности сопряжена с риском вертикальной передачи от 30% до 40%. ¹ Из всех беременностей с подтвержденной вертикальной передачей только от 10% до 20% плодов будут иметь признаки клинической инфекции при рождении. ¹ По сравнению с женщинами, инфицированными во второй половине беременности, женщины, у которых в первом триместре развивается первичная цитомегаловирусная инфекция, чаще рожают плод с нейросенсорной тугоухостью (24% против 2.5%) или другие последствия со стороны ЦНС, такие как умственная отсталость, церебральный паралич, судороги или хориоретинит (32% против 15%). ⁷ У матерей, серопозитивных по ЦМВ до беременности, также может развиться вторичная ЦМВ-инфекция либо из-за реактивации вируса, находящегося в определенных участках тела (прежде всего, в слюнных железах), либо из-за повторного заражения другим штаммом вируса. ⁶ Такие инфекции, как правило, менее тяжелые и обычно бессимптомные как для матери, так и для новорожденного. Младенцы, рожденные от таких матерей, также могут иметь последствия врожденного ЦМВ, но это гораздо менее вероятно (по оценкам, 0.от 2% до 2%). ⁸ В случаях подозрения на инфекцию ЦМВ у матери важно оценить риск инфицирования плода и/или симптоматического поражения ЦМВ, чтобы дать родителям соответствующие консультации и рекомендации. Мы представляем случай внутриутробной ЦМВ-инфекции, чтобы проиллюстрировать и выделить некоторые диагностические и терапевтические проблемы, связанные с ЦМВ-инфекцией.

История болезни

Здоровая 29-летняя женщина (G2, P1) со спонтанным зачатием в надлежащий срок была осмотрена для планового ультразвукового исследования на 18-0/7 неделе беременности.У плода была отмечена эхогенность кишечника (1) и задержка внутриутробного развития (ЗВУР) с предполагаемой массой плода в 9-м процентиле. Ее прошлый акушерский анамнез отличался тяжелой преэклампсией, что привело к индукции родов и вагинальным родам на 34 неделе беременности 2 годами ранее. Серологические тесты матери, проведенные в свете результатов УЗИ, выявили повышенные титры CMV IgM и IgG. Амниотическая жидкость была сильно положительной на ДНК ЦМВ с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-qPCR).После подробного консультирования по поводу диагноза ЦМВ плода и возможных вариантов, включая прерывание беременности, пара решила сохранить беременность. После консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям было рекомендовано введение иммуноглобулина ЦМВ (200 ЕД/кг, общая доза 10 г внутривенно [в/в]), начиная с 25 недель беременности с последующими дозами 5 г в/в, запланированными с месячными интервалами. Магнитно-резонансная томография (МРТ) плода на 25 неделе беременности не выявила признаков внутричерепных кальцинатов или аномалий.

Репрезентативное перинатальное ультразвуковое изображение, показывающее эхогенный кишечник плода. Эхогенный кишечник плода относится к повышенной эхогенности или яркости кишечника плода, отмеченному при ультразвуковом исследовании во втором триместре. Диагноз эхогенности кишечника следует зарезервировать для плодов, у которых эхогенность кишечника равна или превышает эхогенность соседней кости. Дифференциальный диагноз эхогенного кишечника плода включает муковисцидоз, инфекцию цитомегаловирусом или токсоплазмозом, мекониальный илеус и хромосомные аномалии (включая синдром Тернера и трисомию 21, 13 или 18).

На 30-й неделе беременности после введения 2 доз иммуноглобулина ЦМВ было отмечено отсутствие вариабельности сердечного ритма плода и повторяющиеся поздние децелерации (категория III). Биофизический профиль был 2/10 (2 балла только для объема амниотической жидкости), а допплерометрия пупочной артерии показала обратный конечно-диастолический поток. С помощью экстренного кесарева сечения была рождена жизнеспособная девочка весом 920 г с оценкой по шкале Апгар 2, 7 и 10 баллов на 1, 5 и 10 минутах соответственно. Анализ пуповинной крови показал рН артериальной крови 7.16 и избыток оснований -12,5 и рН венозной крови 7,29 и избыток оснований -8,9. Новорожденный был интубирован и переведен в отделение реанимации новорожденных. Рентгенография грудной клетки показала затемнение по типу матового стекла, характерное для врожденной ЦМВ-пневмонии. Гематологические нарушения включали тромбоцитопению, коагулопатию, повышение уровня трансаминаз и гипербилирубинемию. В крови младенца присутствовала антигенемия ЦМВ, ДНК ЦМВ была идентифицирована в моче и спинномозговой жидкости. Патология плаценты показала диффузное отложение фибрина и отек ворсинок.Специфическое иммуноокрашивание плаценты было положительным на ЦМВ ().

Репрезентативные гистологические изображения плаценты с цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. (A) Гистология плаценты показывает умеренный отек ворсинок, межворсинчатое отложение фибрина, гиперплазию амниона и воспаление I степени. (B) Специфическое иммуноокрашивание подтверждает наличие ЦМВ-инфекции.

Младенца лечили внутривенным введением ганцикловира (6 мг/кг два раза в день) с последующим разрешением лабораторных и визуализационных отклонений в течение 10-дневного периода. Ультразвуковое исследование головы и брюшной полости не выявило признаков кальцификации, вентрикуломегалии или гепатоспленомегалии до лечения. Офтальмологическое обследование не выявило признаков ретинита. Тем не менее, младенец не прошел несколько тестов слуха новорожденных и, по-видимому, имел глубокую двустороннюю глухоту. Противовирусная терапия продолжалась в течение 6 нед. Младенец был выписан домой в стабильном состоянии на день жизни 55.

Обсуждение

ЦМВ-инфекция очень распространена в Соединенных Штатах: от 50% до 80% женщин репродуктивного возраста имеют серологические признаки предшествующей инфекции. ⁹ Женщины репродуктивного возраста со средним и высоким социально-экономическим статусом подвержены более высокому риску первичного ЦМВ, поскольку примерно половина из них являются серонегативными по антителам к ЦМВ и, следовательно, восприимчивы к инфекции во время беременности. В детских садах примерно у 80% детей раннего возраста ЦМВ развивается в течение 2 лет. ¹⁰ Хотя эти дети обычно не имеют симптомов, они будут продолжать выделять вирус в течение многих лет после первоначального заражения. Многие женщины, имеющие контакт с маленькими детьми, приобретают ЦМВ-инфекцию в течение 1 года. ^{1 , 11} Женщины с нарушенным клеточным ответом (например, пациенты с ВИЧ/синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД] или получающие иммуносупрессивную терапию) подвержены более высокому риску заражения ЦМВ-инфекцией и, поскольку у них нейтрализующие антитела, они также подвергаются более высокому риску передачи вируса своим плодам. ⁵

Как следует подтвердить диагноз у матери?

Материнский ЦМВ, как правило, протекает бессимптомно, и пациентов редко можно диагностировать только по клиническим симптомам.Для большинства инфекций доказательств материнской сероконверсии (определяемой как переход от отрицательного к положительному IgM или 4-кратное увеличение титра антител IgG в течение 4-6 недель) достаточно для подтверждения диагноза первичной инфекции. . Однако точность материнских анти-ЦМВ IgM для прогнозирования первичной материнской инфекции осложняется тем фактом, что антитела IgM могут сохраняться в течение месяцев или даже лет после первичной инфекции, а также могут быть обнаружены в условиях реактивации или реинфекции другим штаммом. ЦМВ. ¹²

Другим методом определения времени инфицирования ЦМВ у матери является измерение авидности антител, которая относится к силе связывания антител с антигеном-мишенью. По мере того как иммунный ответ на конкретный антиген со временем созревает, авидность увеличивается. Таким образом, обнаружение анти-ЦМВ IgG с низкой авидностью на ранних сроках беременности свидетельствует о недавней острой инфекции и может быть использовано для выявления беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода. ^{4 , 13} Напротив, наличие высокоавидных антител на сроке от 12 до 16 недель беременности указывает на перенесенную инфекцию, вероятно, до зачатия. Сообщалось об улучшении тестирования CMV IgM путем проведения гель-электрофореза Вестерн-блоттинга вирусных полипептидов CMV, и это может обеспечить наиболее точный способ диагностики первичной материнской ЦМВ-инфекции. ¹² Хотя этот тест доступен в Европе, он недоступен в США.

Как следует подтвердить диагноз у плода?

В случаях подтвержденной ЦМВ-инфекции у матери важно оценить риск инфицирования плода, чтобы предоставить соответствующие консультации и рекомендации родителям.Перинатальное УЗИ может помочь в выявлении структурных аномалий или аномалий роста, которые могут свидетельствовать о симптоматической инфекции плода. Эти аномалии включают эхогенность кишечника, ЗВУР, вентрикуломегалию, утолщение плаценты, кальцификацию головного мозга, признаки водянки плода и/или аномальный объем амниотической жидкости ^{14 , 15} (). Эти ультразвуковые данные не являются специфическими для врожденной ЦМВ-инфекции, и могут быть другие причины для этих результатов ¹⁶ (). Более того, только у 15% инфицированных ЦМВ плодов обнаруживаются ультразвуковые аномалии. ¹⁴ Однако наличие ультразвуковых отклонений у беременной женщины с подтвержденной первичной материнской ЦМВ-инфекцией убедительно свидетельствует о внутриутробной инфекции. ¹⁴

Таблица 1

ультразвуковой Особенность Врожденных цитомегаловирусной инфекции

Таблица 2

Диагноз дифференциала врождении Китомегаловирусная инфекция

Амниоцентез может быть выполнен для подтверждения инфекции плода и рекомендуется в ситуациях, когда материнская первичная или неопределенная ЦМВ-инфекция обнаружена в первой половине беременности или в случаях, когда сонографические аномалии плода предполагают наличие инфекции. Амниотическую жидкость следует отправить на вирусную культуру и на ПЦР-тестирование генома ЦМВ. Ложноотрицательные результаты могут быть получены, если амниоцентез был проведен до 21 недели беременности, поскольку вирус медленно растет и может не выделяться почками плода в количествах, достаточных для обнаружения на ранних сроках беременности. ⁴ Если вирусная культура и ПЦР на ЦМВ отрицательны, то в это время можно эффективно исключить врожденный ЦМВ; если положительный, это предполагает наличие внутриутробной инфекции, хотя влияние на плод определить невозможно.Дополнительная прогностическая информация может быть получена с помощью серийных ультразвуковых исследований на наличие признаков поражения головного мозга плода (внутричерепные кальцификаты, вентрикуломегалия, микроцефалия) или количественного определения ДНК с помощью RT-qPCR. ¹⁷ Тромбоцитопения плода, обнаруженная при заборе крови плода, также считается независимым предиктором плохого исхода плода, ¹⁸ , но обычно не рекомендуется.

После рождения ЦМВ-инфекцию у новорожденных следует подтверждать путем выделения вируса из мочи и/или слюны в первые 2–3 недели жизни.После этого ПЦР может обнаруживать вирусный геном в крови новорожденного с одинаковой чувствительностью и специфичностью. Антитела IgM ЦМВ присутствуют только у 70% инфицированных младенцев и не позволяют эффективно исключить врожденную инфекцию. ⁴ Младенцы с врожденной ЦМВ-инфекцией должны пройти дальнейшее обследование (включая подробное физикальное обследование и дополнительные рентгенологические и гематологические тесты), чтобы определить, следует ли классифицировать инфекцию как симптоматическую.

Каков прогноз для плода?

Диагноз внутриутробной ЦМВ-инфекции не приравнивается к поражению плода, поскольку от 80% до 90% плодов с врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении не имеют симптомов.Однако для 10-20% плодов с симптомами при рождении исходы, как правило, неблагоприятные. ^{1 , 5 , 19} Признаки и симптомы могут включать неврологический дефицит (например, судороги, хориоретинит, гипотонию, потерю слуха, микроцефалию и внутричерепные кальцификаты), а также гематологические аномалии (например, петохемию, тромбоцитопения и признаки заболевания печени, проявляющиеся желтухой, трансаминитом, гипербилирубинемией и гепатоспленомегалией). У младенцев также могут быть признаки ограничения роста и задержки развития. Среди детей, инфицированных ЦМВ, которые при рождении не имеют симптомов, у 8-15% в более позднем возрасте разовьется потеря слуха и задержка психомоторного развития. ²⁰

Следует ли рекомендовать гипериммунный глобулин ЦМВ или противовирусные препараты при беременности?

Из-за неблагоприятного прогноза, связанного с первичной материнской ЦМВ, диагностированной на ранних сроках беременности, в качестве варианта следует обсудить плановое прерывание беременности. Женщинам, желающим сохранить беременность, может быть предложен один из нескольких методов лечения; однако все они по-прежнему должны рассматриваться как исследовательские.

Ганцикловир широко используется у новорожденных с симптоматической ЦМВ-инфекцией. Было показано, что у таких новорожденных 6-недельный курс внутривенного введения ганцикловира значительно снижает частоту потери слуха, хотя у некоторых новорожденных может развиться нейтропения. ²¹ Информация о безопасности и эффективности ганцикловира при беременности крайне ограничена. Данные, полученные на животных, показали повышенный риск пороков развития плода при применении ганцикловира в дозах, превышающих обычные, во время беременности, хотя сообщения о случаях у людей не указывают на повышенный риск пороков развития. ⁵

В небольшом экспериментальном исследовании пероральный валацикловир назначался 21 беременной женщине с подтвержденным ЦМВ-симптомным плодом. Препарат хорошо переносился, отмечалось снижение вирусной нагрузки ЦМВ в пуповинной крови леченных плодов; однако, учитывая небольшой размер выборки, нельзя было продемонстрировать явного улучшения перинатальных исходов. ²² Необходимы дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности противовирусных препаратов при лечении ЦМВ во время беременности.

Исследования in vitro и на животных показывают, что гипериммунный глобулин ЦМВ (HIG) может быть эффективным средством минимизации повреждений, вызванных ЦМВ-инфекцией. Например, при заражении беременных морских свинок ЦМВ с последующим введением нейтрализующей антисыворотки выживаемость плода значительно повышалась по сравнению с теми животными, которым пассивная иммунизация не проводилась, и аналогичное снижение отмечалось при инфицировании плода, воспалении плаценты и ЗВУР. . ^{23 , 24} CMV HIG состоит из обогащенных ЦМВ-специфических иммуноглобулинов и широко изучался у пациентов после трансплантации для профилактики ЦМВ. ^{25 , 26} Он продается в США как Cytogam® (CSL Behring, King of Prussia, PA).

Nigro и коллеги ²⁷ провели многоцентровое проспективное исследование 181 беременной с первичной ЦМВ-инфекцией. Из этих женщин 79 подверглись амниоцентезу, а у 55 была обнаружена ЦМВ-положительная амниотическая жидкость. Из них 31 женщина решила получать 200 ЕД/кг CMV HIG ежемесячно, 14 женщин решили не получать HIG и 10 женщин решили прервать беременность.Только 3% (1/31) плодов, получавших HIG, имели симптомы при рождении по сравнению с 50% (7/14) младенцев, матери которых отказались от HIG. В этом нерандомизированном исследовании введение HIG матери и наличие аномалий плода на УЗИ до лечения были важными предикторами исхода плода. Во втором исследовании, проведенном теми же исследователями, 3 женщины с ЦМВ-ассоциированными церебральными аномалиями плода получали инфузии HIG во время беременности. Во всех 3 случаях вентрикуломегалия плода регрессировала, другие сопутствующие аномалии разрешились, и 3 ребенка, как сообщается, нормально развивались к 5 годам. ²⁸

Дополнительные отчеты о клинических случаях от других исследователей предполагают, что антенатальное введение CMV HIG может быть связано с более благоприятными исходами у плодов с подозрением на врожденную ЦМВ-инфекцию. ^{29 – 32} CMV HIG вводили матери путем внутривенной инъекции, внутриамниотической инъекции, внутрибрюшинной инъекции плоду и прямой внутривенной инъекции в пупочную вену. Оптимальную дозировку, способ введения и показания к применению, а также подтверждение эффективности в рандомизированных проспективных клинических исследованиях еще предстоит определить. Тем не менее, использование CMV HIG и/или противовирусных препаратов, таких как валацикловир, у плодов с подтвержденной инфекцией CMV может быть вариантом для женщин, которые планируют сохранить беременность.

Существует ли вакцина против ЦМВ?

В 1999 г. в отчете Института медицины, озаглавленном « Вакцины для 21 века: инструмент для принятия решений », говорилось, что разработка вакцины против цитомегаловируса является наивысшим приоритетом для новых вакцин. ³³ Недавно вакцина, нацеленная на гликопротеин B оболочки ЦМВ, антиген, который обычно индуцирует ответ сывороточных антител, вступила в фазу 2 клинических испытаний. ³⁴ Эта вакцина уже показала свою иммуногенность с приемлемым профилем риска. В этом испытании ЦМВ-инфекция произошла у 18 из 225 субъектов в группе вакцины (8%) и у 31 из 216 субъектов в группе плацебо (14%). Четыре врожденных ЦМВ-инфекции возникли в результате инфицирования матери во время беременности. В группе плацебо было 3 врожденно инфицированных младенца (у 1 из которых развились тяжелые неврологические осложнения) и 1 врожденно инфицированный младенец в группе вакцинации (у которого не было симптомов). ³⁴ Хотя эти цифры слишком малы для каких-либо окончательных выводов, они согласуются с нашими знаниями о снижении передачи ЦМВ у женщин, являющихся носителями защитных антител. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность этой вакцины, прежде чем ее можно будет использовать для первичной профилактики врожденного ЦМВ.

Профилактика ЦМВ у беременных

Учитывая ограниченный успех вакцинопрофилактики ЦМВ, внимание было направлено на просвещение пациентов как средство предотвращения заражения ().Поскольку от 15% до 70% детей в детских дошкольных учреждениях заражаются ЦМВ-инфекцией, попытки профилактики были сосредоточены в первую очередь на матерях маленьких детей. Было показано, что ЦМВ-серонегативные женщины имеют в 5-25 раз повышенный риск развития ЦМВ при контакте с детьми в детском саду. ¹¹ В исследовании 166 серонегативных женщин с маленьким ребенком в детском саду женщины, получившие информацию о мытье рук, перчатках для смены подгузников и избегании определенных видов интимных контактов (совместное использование посуды, поцелуи в губы), сравнивались с теми, кто не учитывая эту информацию. ³⁵ В обеих группах общий уровень сероконверсии составил 7,8%. Однако у ЦМВ-серонегативных матерей, которые знали серостатус своего ребенка и были беременны, риск сероконверсии был ниже (5,8%) по сравнению с теми, кто не был беременен (41,6%). предотвращение инфицирования привело к снижению заражения ЦМВ. Это также говорит о том, что личное знание собственной восприимчивости женщины к ЦМВ посредством скрининга может быть полезным при разработке и реализации стратегий профилактики.

Таблица 3

Стратегии профилактики ЦМВ-инфекции у женщин, которые беременны или будут беременны

В настоящее время Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует всем женщинам быть осведомленными о путях заражения ЦМВ во время беременности. ³⁶ Они рекомендуют осторожное обращение с потенциально зараженными предметами, такими как подгузники, и тщательное мытье рук в присутствии маленьких детей или людей с ослабленным иммунитетом. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтверждают рекомендации ACOG, но также добавляют, что беременным женщинам с детьми в возрасте до 6 лет следует избегать совместного использования посуды и целовать своих детей в губы или щеки. ³⁷ Несмотря на эти рекомендации, недавний опрос ACOG, в котором приняли участие 305 акушеров-гинекологов, показал, что только 44% регулярно консультируют своих пациентов по вопросам профилактики ЦМВ. ³⁸

Следует ли всем пациентам проходить скрининг на ЦМВ?

Несмотря на то, что ACOG рекомендует информировать беременных женщин о профилактике ЦМВ, они не одобрили рутинный скрининг во время беременности. ³⁶ CDC также признает, что скрининг на ЦМВ у беременных в настоящее время не рекомендуется. Однако они добавляют, что для женщин, планирующих забеременеть, рутинный скрининг на ЦМВ может помочь им понять, насколько осторожными они должны быть, чтобы предотвратить инфекцию. ³⁷ Причины, по которым не рекомендуется проводить рутинный скрининг, включают в себя трудности постановки точного диагноза, учитывая высокий уровень ложноположительных результатов коммерческих тестов на IgM, отсутствие эффективного лечения инфекции во время беременности и возможность повторного заражения или реактивации вируса в серопозитивная женщина.В недавней аналитической модели принятия решений, оценивающей варианты материнского скрининга на ЦМВ, Кэхилл и его коллеги ³⁹ отметили, что универсальный скрининг был экономически эффективным, пока CMV HIG достигал по меньшей мере 47% снижения заболеваемости новорожденных. В таких странах, как Италия, где скрининг ЦМВ более распространен, была изучена высокая частота ложноположительных результатов IgM ЦМВ. В серии из 1857 беременных женщин с зарегистрированным положительным тестом на CMV IgM только 26%, как считалось, представляли собой истинную первичную ЦМВ-инфекцию, что было подтверждено дополнительным тестированием с авидностью IgG и технологией иммуноблоттинга CMV, тогда как 54% случаев, как полагали, представляли собой предшествующую инфекцию. инфекция без активного заболевания, а 20% считались реактивацией/вторичной инфекцией. ⁴⁰ Такие исследования подчеркивают необходимость соответствующих подтверждающих тестов для определения истинного риска для плода, а также соответствующих специалистов для консультирования пациентов с повышенной тревогой, которая может возникнуть в результате более широкого скрининга. Однако с улучшением серологического тестирования (например, авидность IgG или технология иммуноблоттинга IgM) в сочетании с эффективными методами лечения (ЦМВ HIG, противовирусные препараты или вакцинация) можно надеяться, что введение более широкого скрининга женщин на серостатус ЦМВ до или в начале беременности приведет к значительному улучшению клинического исхода.

Первичная цитомегаловирусная инфекция во время беременности и врожденная инфекция: популяционное проспективное когортное исследование матери и ребенка ограничение или кальцификация головного мозга) и скрининг бессимптомных беременных женщин.

Первичные инфекции могут быть подтверждены сероконверсией антител или набором положительных антител IgG и IgM в сочетании с результатом низкой авидности IgG [9].Мы изучали частоту набора положительных IgM и низкой авидности IgG на ранних сроках беременности (0,59%) и сероконверсию на ранних и поздних сроках беременности (0,39%) в качестве первичной инфекции. Появляются IgM-антитела к ЦМВ, которые могут сохраняться в течение нескольких месяцев, а иногда и более года после первичной инфекции. Кроме того, антитела IgM ЦМВ обнаруживаются во время повторного заражения другим штаммом от одной из первичных инфекций или реактивации, вызванной тем же эндогенным латентным штаммом при первичной инфекции.По этим причинам антитела CMV IgM имеют высокий уровень ложноположительных результатов при первичных инфекциях, при этом <30% беременных женщин с положительными антителами IgM имеют первичную инфекцию [4]. Следовательно, диагноз материнской первичной инфекции не может быть основан только на продукции антител IgM.

Тест на авидность IgG проводится для измерения зрелости антител IgG против антигена ЦМВ. Хотя авидность IgG очень низкая в первые недели после первичной ЦМВ-инфекции, она постепенно увеличивается после первичной инфекции.Низкая авидность IgG у матери предполагает первичную инфекцию в течение предшествующих 2-4 месяцев [4]. Таким образом, низкий результат авидности IgG в первом триместре беременности предполагает первичную инфекцию на ранних сроках беременности. И наоборот, высокая авидность IgG у матери предполагает первичную инфекцию, возникшую более чем на пять месяцев раньше [9]. Высокий результат авидности IgG в первом триместре беременности свидетельствует о том, что первичная инфекция произошла до зачатия. Более того, пограничный результат авидности IgG в первом триместре не может исключить первичную инфекцию ни на ранних сроках беременности, ни в периконцепционный период.

Первичную ЦМВ-инфекцию на ранних сроках беременности обычно диагностируют по набору положительных антител IgG и IgM и низкой авидности IgG в течение первого триместра беременности. Хотя тест на авидность IgG полезен для диагностики первичных инфекций, он имеет ограничения. Несмотря на то, что сероконверсия антител точно указывает на первичную инфекцию, результаты низкой авидности IgG у беременных женщин не обязательно свидетельствуют о возникновении первичной инфекции во время беременности. В качестве диагностического инструмента результат с низкой авидностью IgG по-прежнему имеет некоторые недостатки, поскольку он может быть ложно представлен в связи с перенесенными инфекциями до зачатия с очень низким уровнем антител IgG [9, 10]. И наоборот, результат низкой авидности IgG не может быть ложно представлен при недавних первичных инфекциях, поскольку авидность IgG может быть ложно высокой сразу после сероконверсии антител [11]. Таким образом, точный диагноз материнской первичной ЦМВ-инфекции на основе измерения авидности IgG не является совершенным. У беременных с низкой авидностью IgG и последующей врожденной инфекцией мы ранее сообщали, что чем выше титр IgM ЦМВ, тем выше положительная прогностическая ценность врожденной инфекции в диапазоне 100% чувствительности [8], что было подтверждено в настоящее время. учиться.У беременных с низкой авидностью IgG титр антител IgM был высоким в случаях врожденной инфекции плода; таким образом, титр IgM считался полезным для прогнозирования возникновения врожденной инфекции плода.

Первичная инфекция во время беременности редко упоминается в наборе положительных IgM и низкой авидности IgG, а также сероконверсии антител в больших масштабах; он в подавляющем большинстве случаев упоминается при сероконверсии антител беременных у серонегативных беременных женщин. Hyde et al. [7] сообщил об 1.7% (95% доверительный интервал: 1,6–1,8%) случаев сероконверсии антител во время 9-месячной беременности, как и в серонегативных популяциях. В этом исследовании мы показали 1,2% (47 сероконверсий IgG и/или IgM из 4082 серонегативных беременных женщин) частоту сероконверсии только антител, что в основном соответствует сообщениям в литературе. Канеко и др. [12] в японском когортном исследовании сообщили о 0,86% первичной инфекции от общей популяции (девять с низкой авидностью и одна с сероконверсией из 1163 беременных женщин), что аналогично результатам этого исследования, несмотря на небольшую когорту. .Мы продемонстрировали, что 0,98% населения когорты скрининга материнских антител, по оценкам, имеют первичную инфекцию, и результат был аналогичен эпидемиологии в Западной Европе и США (~ 1–2% населения) (Дополнительная рукопись).

В дополнение к первичной инфекции во время беременности, частота врожденной инфекции после первичной инфекции в популяции в рамках крупномасштабного скрининга материнских антител к ЦМВ, использованного в этом исследовании, составила 0,16% (дополнительная рукопись, рис. S4). Изучена врожденная ЦМВ-инфекция у беременных, как с набором положительных IgM и низкой авидностью IgG на ранних сроках беременности (0,04%), так и сероконверсия на ранних и поздних сроках беременности (0,12%), как первичная инфекция при беременность. В литературе сообщается, что частота врожденной ЦМВ-инфекции среди живорожденных составляет 0,4–1,0% [13,14,15,16]; однако упоминалась врожденная инфекция без проведения различия между материнскими первичными и непервичными инфекциями во время беременности.В последнее время о врожденной инфекции сообщалось отдельно для материнских первичных и непервичных инфекций во время беременности. Леруэз-Виль и др. [15] сообщили о врожденной инфекции после первичной инфекции матери в 0,34% (восемь из 2378 беременных). Канеко и др. [12] сообщили об этой частоте в 0,26% (две из 1163 беременных женщин с IgG (+), IgM (+) и низкой авидностью IgG и одна женщина с сероконверсией). Танимура и др. [17] сообщили о частоте врожденной инфекции 0,14% (у двух из 2193 женщин с IgG (+), низкой авидностью IgG и/или IgM (+) и у одной женщины с сероконверсией). Наши результаты были аналогичны вышеупомянутым, несмотря на то, что у нас была самая большая когорта, демонстрирующая в крупномасштабной когорте, что, по оценкам, 0,16% популяции, прошедшей скрининг материнских антител, имеют врожденную инфекцию после первичной инфекции матери во время беременности.

Известно, что молодой возраст и пара ≥ 1 являются факторами риска первичной ЦМВ-инфекции во время беременности [18]. В этом исследовании мы изучили факторы риска врожденной ЦМВ-инфекции после первичного инфицирования матери и продемонстрировали, что беременные женщины-подростки и беременные с пара ≥ 2 лет являются факторами риска врожденной инфекции после первичного инфицирования.Два основных источника ЦМВ-инфекции у беременных женщин включают сексуальную активность и прямой контакт с маленькими детьми, при этом передача происходит через прямой контакт с биологическими жидкостями, содержащими жизнеспособный ЦМВ. У беременных женщин-подростков прямой контакт со спермой, содержащей ЦМВ, во время полового акта без использования презерватива считается сценарием первичного заражения, поскольку они редко имеют детей. Однако у пара ≥ 2 беременных женщин прямой контакт с мочой или слюной, содержащей ЦМВ, их детей во время беременности считается другим сценарием первичной инфекции.

Леруэз-Виль и др. [15] сообщили о врожденной инфекции у беременных, которые были серонегативными до беременности в 0,87%, восемь врожденных инфекций из 924 женщин, в том числе как на ранних сроках беременности с результатами IgG (-) и IgM (-), так и с IgG (+), IgM ( +) и результаты с низкой/средней авидностью IgG. В текущем исследовании было обнаружено, что эта частота ниже на 0,55% (23 врожденных инфекции из 4197 беременных женщин, в том числе 4082 с результатами IgG (-) и IgM (-) и 115 с IgG (+), IgM (+), и низкая авидность IgG соответственно).Наши образовательные сообщения, предоставляемые серонегативным женщинам для предотвращения первичной ЦМВ-инфекции на более поздних сроках беременности, могут внести свой вклад, хотя у нас не было данных о количестве женщин, заразившихся ЦМВ в результате контакта с маленькими детьми или половым путем в Японии. Сообщается, что общая врожденная инфекция у беременных женщин как с первичной, так и с непервичной инфекцией одинакова во Франции и Японии. Общая врожденная инфекция, по данным Leruez-Ville, составляет 0,38% во Франции [15], а Koyano et al.в Японии – 0,31% [19]. Поскольку частота тотальной врожденной инфекции была одинаковой в двух странах, а частота врожденной инфекции от матерей с первичной инфекцией была ниже в Японии, считалось, что частота врожденной инфекции от матерей с непервичной инфекцией выше в Японии. Фактически, Танимура и соавт. [17] сообщили, что частота врожденной инфекции у матерей с непервичной инфекцией была выше, чем у матерей с первичной инфекцией (0.32% от непервичной и 0,14% от первичной инфекции). Необходимы дальнейшие исследования относительно врожденной инфекции у беременных женщин с непервичной инфекцией в Японии.

В этом исследовании у двух из девяти случаев врожденной инфекции, у матерей которых была сероконверсия IgG и/или IgM по сравнению с первоначальными результатами IgG (-) и IgM (-), были обнаружены аномальные результаты МРТ головного мозга. Считается, что поражения головного мозга развиваются только в случаях врожденной инфекции после первичной инфекции матери в первом триместре беременности [18, 20, 21, 22, 23].Несмотря на предположения, что беременные женщины с сероконверсией IgG и/или IgM по исходным результатам IgG (-) и IgM (-) в этом исследовании в основном являются первичными инфекциями во втором или третьем триместре, первичная инфекция в первом триместре также может быть смешанной. , Матери двух случаев были первоначально IgG (-) и IgM (-) на 11 и 12 неделе беременности, соответственно; материнские первичные инфекции могут возникнуть в течение первого триместра беременности. Если бы мы добавили тесты на антитела на 14 неделе беременности, они могли бы показать сероконверсию до поздней стадии беременности.

В заключение, после проведения популяционного проспективного когортного исследования матери и ребенка с целью скрининга материнских антител к ЦМВ, мы обнаружили первичные инфекции во время беременности и врожденные ЦМВ-инфекции после первичного инфицирования матери, а также случаи с аномальными результатами неврологических тестов. Кроме того, мы продемонстрировали, что беременные женщины подросткового возраста и беременные женщины с пара ≥ 2 лет являются факторами риска врожденной инфекции после первичного инфицирования матери.

Серологический скрининг иммуноглобулина М и иммуноглобулина G при беременности для прогнозирования врожденной цитомегаловирусной инфекции | BMC Беременность и роды

3.

Lim Y, Lyall H. Врожденный цитомегаловирус — кто, когда, чем и зачем лечить? J Inf Secur. 2017; 74 (Приложение 1): S89–94.

Google Scholar

7.

Росс С.А., Ахмед А., Палмер А.Л., Майклс М.Г., Санчес П.Дж., Бернстайн Д.И., Толан Р.В. мл., Новак З., Чоудхури Н., Фаулер К.Б. и др. Выявление врожденной цитомегаловирусной инфекции с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени образцов слюны или мочи. J Infect Dis. 2014;210(9):1415–8.

CAS Статья Google Scholar

28.

Foulon I, Naessens A, Foulon W, Casteels A, Gordts F. 10-летнее проспективное исследование нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. J Pediatr. 2008;153(1):84–88.

Артикул Google Scholar