Enterobacter cloacae 10 в 7 степени: Дисбактериоз кишечника с определением антагонистической активности пробиотиков: исследования в лаборатории KDLmed

Новое в фармакодинамике противобактериальных средств на 28-м конгрессе ECCMID uMEDp

Большинство исследований фармакокинетики и фармакодинамики, представленных на 28-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Мадрид, Испания), проводились in vitro при непрерывно меняющейся концентрации антибиотиков, моделирующей их фармакокинетику у человека (динамические условия), и при постоянной концентрации, которая не отражает реальных колебаний уровня антибиотиков в крови (статические условия). Отличительная особенность этих работ, независимо от экспериментального подхода, – направленность на оценку эффективности комбинированной антибиотикотерапии. Ряд исследований, проведенных в динамических условиях, был посвящен прогнозированию и предотвращению развития антибиотикорезистентности возбудителей инфекционных заболеваний. Возможности и ограничения обоих подходов проанализированы в контексте их использования для прогнозирования киллинга чувствительных и резистентных субпопуляций патогенных бактерий.

С 21 по 24 апреля 2018 г. в Мадриде (Испания) проходил 28-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ECCMID), который организует Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ESCMID). В работе конгресса приняло участие более 12 000 делегатов. Результаты 3800 исследований, отобранных международным комитетом экспертов из 7000 представленных, доклады, бумажные и электронные постеры сохранены в электронной библиотеке ESCMID со свободным доступом по ссылке www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary.

Около половины сообщений было посвящено изучению чувствительности и устойчивости бактерий к антибиотикам, экспериментальной и клинической терапии бактериальных инфекций, в частности путям ее оптимизации по фармакодинамическим данным. Наибольший интерес вызвали работы по фармакодинамике антибиотиков в рамках двух сессий «Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамика» и «Комбинации лекарственных препаратов: данные доклинических исследований» в категории «Новые противомикробные препараты и контроль их применения».

Анализ этих работ свидетельствует о все большем использовании динамических систем, позволяющем оценить фармакодинамику антибиотиков in vitro при моделировании их клинической фармакокинетики. Именно такой подход заметно потеснил классические исследования кинетики гибели бактерий при постоянной концентрации антибиотика (статические исследования) и в значительной мере традиционные исследования фармакодинамики на инфицированных животных. Независимо от методических особенностей в абсолютном большинстве фармакодинамических исследований изучалось комбинированное применение антибиотиков, направленное на борьбу с антибио­тикорезистентностью патогенных бактерий.

Исследования фармакодинамики антибиотиков в динамических системах in vitro

Методические аспекты использования динамических систем in vitro стали предметом исследования, проведенного I. Abbott и соавт. [1]. При моделировании кинетических кривых изменения концентрации фосфомицина в мочевом пузыре отмечалась пониженная активность антибиотика в отношении энтеробактерий в моче по сравнению с таковой в бульоне Мюллера – Хинтона с глюкозо-6-фосфатом.

В общей сложности 16 штаммов энтеробактерий: восемь клинических штаммов Escherichia coli, четыре штамма Enterobacter cloacae и четыре штамма Klebsiella pneumoniae (минимальная подавляющая концентрация (МПК) фосфомицина 0,25–64 мг/л) подверглись воздействию антибиотика (имитация однократного приема внутрь в дозе 3 г). По результатам определения числа колониеобразующих единиц (КОЕ) на протяжении 72 часов установлено ингибирование только восьми штаммов. Остальные демонстрировали вторичный рост, сопровождавшийся резким снижением чувствительности к фосфомицину, – с 12 до 128 мг/л по МПК₅₀ и с 16 до >1024 мг/л по МПК₉₀. При этом для Escherichia coli и Enterobacter cloacae зависимость площади под кинетической кривой изменения численности клеток бактерии (Area under the Time-Kill Curve – AUBC) КОЕ/мл (интегральный параметр антимикробного эффекта) от отношения площади под фармакокинетической кривой (Area Under the Curve – AUC) к МПК, максимальной концентрации антибиотика в сыворотке крови (C_max) к МПК и времени, в течение которого концентрация препарата превышает МПК (T_>МПК), одинаково хорошо описывались уравнением Хилла. Это позволило рассчитать целевые значения AUC/МПК и C_max/МПК. Численность устойчивых мутантных штаммов по отношению к численности чувствительных клеток энтеробактерий авторы связали с AUBC (зависимость описана уравнением Хилла), а не фармакокинетическими параметрами фосфомицина.

Фармакокинетически обусловленную селекцию резистентных мутантов удалось установить K. Alieva и соавт. [2]. В этом исследовании использовались три метициллинорезистентных штамма Staphylococcus aureus – два клинических и один коллекционный (Mu50 – ATСС 700699) с одинаковыми значениями МПК линезолида (2 мг/л), но разными значениями минимальной концентрации, предотвращающей селекцию мутантных штаммов (Mutant Prevention Concentration – MPC), – 5, 6 и 10 мг/л соответственно. Во всех случаях в динамической системе были смоделированы фармакокинетические профили линезолида, соответствующие его пятидневному введению человеку с интервалом в 12 часов. Благодаря 32-кратному диапазону значений AUC/МПК уровень антибиотика был ниже МПК, между МПК и MPC или выше MPC на протяжении большей части интервала дозирования.

Применительно к каждому из изученных штаммов селекция резистент­ных мутантов зависела от времени, в течение которого концентрация линезолида была выше МПК, но ниже MPC, то есть находилась в пределах «окна резистентности» (Mutant Selection Window – MSW). Чем больше было это время (T

MSW), тем выше численность мутантов, резистентных к 4×МПК антибиотика. Тем не менее для каждого штамма Staphylococcus aureus графики зависимости площади под кривой изменения численности мутантов во времени (AUBC_M) от AUC/МПК имели форму гистерезиса. Верхняя часть петли гистерезиса соответствовала максимальной концентрации антибиотика, не достигающей MPC (T_>MPC = 0), а нижняя – уровням, превышающим MPC (T_>MPC > 0). Установлены штаммонезависимые сигмоидные соотношения «AUBC_M – T_MSW» для условия T_>MPC > 0 или «AUBC_M – T_>MPC». Таким образом, и T _MSW при T_>MPC > 0, и T_>MPC можно рассматривать в качестве надежных предикторов развития антибиотикорезистентности Staphylococcus aureus.

Прогностический потенциал параметра T_>MPC продемонстрирован и в другой работе K. Alieva и соавт. [3]. При пятидневном введении линезолида с интервалом в 12 часов селекция мутантов Enterococcus faecium, резистентных к 2× и 4×МПК антибиотика, происходила при относительно малых (15 и 30 часов), а не высоких (60 и 120 часов) значениях AUC/МПК. По мере повышения AUC/МПК соответствующие значения T

>MPC систематически возрастали, составив 0, 14, 63 и 100% от интервала дозирования. Результаты этой работы необходимо рассматривать как дальнейшее подтверждение теории MSW.

Резистентность метициллинорезистентного штамма Staphylococcus aureus B. Werth (США) изучал, смоделировав фармакокинетику далбаванцина [4]. На протяжении 16 суток после однократного введения антибиотика в количестве, соответствующем дозе 1000 мг для человека, ежедневно оценивалась чувствительность бактерий к далбаванцину, а также ванкомицину и даптомицину. Возрастание значений МПК всех трех антибиотиков отмечено на девятые сутки: для далбаванцина – двукратное, ванкомицина – четырехкратное, даптомицина – 15-кратное. На 14-е сутки наблюдалось дальнейшее снижение чувствительности

Staphylococcus aureus к далбаванцину – в восемь раз, ванкомицину – в 16, даптомицину – в 512 раз. Таким образом, воздействие остаточных концентраций далбаванцина после однократного введения привело к снижению чувствительности Staphylococcus aureus и к далбаванцину, и к ванкомицину, и к даптомицину. К сожалению, использование только одного моделируемого значения AUC/МПК не позволило установить взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами и селекцией резистентных стафилококков.

В сравнительном исследовании на двух клинических штаммах

Pseudomonas aeruginosa, различающихся по чувствительности к амикацину (МПК 2 и 64 мг/л), A. Heffernan и соавт. смоделировали фармакокинетические профили антибиотика в жидкости эпителиальной выстилки легких человека при ежедневном однократном и двукратном ингаляционном введении в одинаковой суточной дозе в течение семи дней [5]. Несмотря на практически одинаковую скорость киллинга обоих штаммов Pseudomonas aeruginosa, которая не зависела от режима дозирования, возобновление роста бактерий начиналось раньше и было выраженнее для резистентного штамма. Вторичный рост был обусловлен селекцией устойчивых мутантов: в процессе эксперимента значения МПК амикацина увеличивались не менее чем в два раза. Авторы отметили необходимость проведения дальнейших исследований, охватывающих более широкий диапазон концентраций амикацина и высокое число клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa, для возможной коррекции режимов дозирования амикацина в аэрозольной лекарственной форме.

M. Golikova и соавт. сравнили «антимутантную» эффективность амоксициллина и азитромицина в отношении трех штаммов Streptococcus pneumoniae. На протяжении трех – пяти суток моделировались моноэкспоненциальное снижение концентрации амоксициллина в плазме крови (имитация введения человеку в дозах 500 и 1000 мг (1,67-часовая инфузия) с интервалом в восемь часов) и биэкспоненциальное снижение концентрации азитромицина (имитация введения раз в сутки в дозах 500 и 1000 мг путем двухчасовой инфузии) [6]. В процессе введения азитромицина, но не амоксициллина происходило обогащение популяции Streptococcus pneumoniae резистентными мутантами. Селекция мутантов, резистент­ных к азитромицину, обусловлена тем, что его уровни попадают в MSW на протяжении большей части интервала дозирования. В отличие от азитромицина уровни амоксициллина были значительно выше MPC при обоих режимах дозирования, что определяет его преимущества перед азитромицином при инфекциях, вызванных Streptococcus pneumoniae.

I. Abbott и соавт. изучили эффективность фосфомицина при однократном и двукратном введении с интервалом в 24 и 48 часов в динамическую систему, моделирующую фармакокинетику антибиотиков в мочевом пузыре [7]. В системе с бульоном Мюллера – Хинтона, обогащенным глюкозо-6-фосфатом, воспроизводили меняющиеся уровни фосфомицина в моче человека (имитация приема внутрь в дозе 3 г). Однократное введение фосфомицина приводило к возобновлению роста каждого из восьми клинических штаммов энтеробактерий: двух штаммов Escherichia coli, трех штаммов Enterobacter cloacae и трех штаммов Klebsiella pneumoniae (исходно МПК 2–64 мг/л). После повторного введения фосфомицина через 24 часа киллинг отмечался только для двух штаммов Klebsiella pneumoniae (исходно МПК 2 и 4 мг/л). Первоначальное снижение численности третьего штамма Klebsiella pneumoniae (МПК 4 мг/л) и всех штаммов Enterobacter cloacae (исходно МПК 32–64 мг/л), кроме Escherichia coli, сопровождалось вторичным ростом. При повторном введении фосфомицина через 48 часов происходил киллинг штаммов Escherichia coli (исходно MПК 16 и 64 мг/л), но у всех исследуемых штаммов Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae, за исключением Escherichia coli, наблюдался вторичный рост. По мнению авторов, неэффективность изученных режимов дозирования фосфомицина может быть связана с селекцией резистентных мутантов. Однако это предположение не подкреплялось фактическими данными – кинетика изменения численности резистентных мутантов не оценивалась.

Ряд работ, выполненных с использованием динамических систем in vitro, был посвящен комбинированному применению антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. В частности, B.D. Vanscoy и соавт. изучали фармакодинамику комбинации цефепима с VNRX-5133, новым ингибитором бета-лактамаз широкого спектра, в отношении устойчивых к карбапенемам энтеробактерий и Pseudomonas aeruginosa [8]. Киллинг трех штаммов энтеробактерий и двух штаммов Pseudomonas aeruginosa, продуцирующих ряд сериновых и металло-бета-лактамаз (NDM-1, VIM-2, CTX-M-15, KPC-3, TEM-1 и SHV-11), изучали на протяжении суток после введения цефепима с VNRX-5133. Путем варьирования интервала дозирования или изменения доз цефепима и VNRX-5133, вводимых с одинаковым интервалом, был получен набор кинетических кривых изменения числа КОЕ. Это позволило описать уравнением Хилла зависимость числа КОЕ/мл в различные моменты времени после начала введения цефепима и VNRX-5133 от потенциальных предикторов антимикробного эффекта. Установлено, что прогностические потенциалы параметров AUC/МПК и времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает пороговое значение, равное 0,3 мг/л (выбор этого значения не обоснован), выше, чем параметра C_max/МПК (значение МПК цефепима в присутствии фиксированной концентрации VNRX-5133). Тем не менее ввиду значительной вариабельности соотношения «предиктор – эффект» (значения r² не превосходили 0,8) утверждение авторов об установленных ими пороговых значениях AUC/МПК и T_>МПК следует воспринимать с известной осторожностью.

Те же авторы с использованием той же динамической системы и аналогичного плана эксперимента сопоставили прогностические потенциалы указанных выше параметров применительно к фармакодинамике комбинации меропенема с ингибитором бета-лактамаз накубактамом (OP0595, RG6080, активен в отношении устойчивых энтеробактерий) [9]. Объединение данных, полученных при использовании шести штаммов энтеробактерий (МПК меропенема в присутствии накубактама в соотношении 1:1 1–64 мг/л), показало более высокую надежность T_>МПК как межвидового предиктора эффективности комбинации «меропенем + накубактам» по сравнению с AUC/МПК и особенно C_max/МПК. Тем не менее это могло быть результатом некорректного объединения значений AUC/МПК, отмеченных при разной кратности дозирования. С помощью E_max модели оценивались пороговые значения T_>МПК, требуемые для 100-кратного снижения исходной численности бактерий.

Исследования фармакодинамики антибиотиков в статических условиях in vitro

S. Paukner и соавт. изучали кинетику киллинга двух коллекционных и восьми клинических штаммов Streptococcus pneumoniae при постоянной концентрации лефамулина – первого антибиотика из класса плевромутилинов [10]. После восьмичасовой инкубации в среде с лефамулином (4×МПК) число КОЕ/мл снижалось более чем в 1000 раз для девяти из десяти штаммов Streptococcus pneumoniae, а при концентрации лефамулина, равной 8× и 16×МПК, – для всех штаммов. Авторы отмечают, что концентрация лефамулина, необходимая для проявления бактерицидного действия через восемь часов, значительно ниже уровней антибиотика в плазме и эпителиальной жидкости при клинических схемах введения (150 мг внутривенно или 600 мг перорально). Этот вывод некорректен, поскольку основан на сопоставлении постоянной (статические условия in vitro) и переменной (динамические условия in vivo) концентрации антибиотика. Некорректен и вывод о возможности использования AUC/МПК в качестве основного предиктора эффективности лефамулина, поскольку он не подтвержден экспериментальными данными.

F. Campanile и соавт. установили высокую активность далбаванцина в отношении 124 штаммов Staphylococcus aureus, включая штаммы с промежуточной чувствительностью к ванкомицину (hVISA), устойчивые к даптомицину (DNS) и рифампицину (RIF-R), а также референс-штаммы с промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA) Mu50 и NRS402, hVISA Mu3 и NRS22, устойчивый к ванкомицину (VRS) и чувствительный к метициллину (MSSA) ATCC 29213 [11]. Для большинства тестируемых штаммов значения МПК далбаванцина находились в диапазоне ≤ 0,007–0,125 мг/л, что свидетельствует о высокой активности препарата. Вместе с тем выявлено несколько устойчивых штаммов: HA-MRSA/VSSA, принадлежащий к клону USA500 (МПК 0,25 мг/л), DNS/VISA (МПК 2 мг/л) и 11 штаммов RIF-R. Изучалась кинетика киллинга штаммов RIF-R (нечувствительный к далбаванцину) и DNS при постоянной концентрации далбаванцина.

Киллинг клинических штаммов Acinetobacter baumannii с множественной антибиотикоустойчивостью под действием ситафлоксацина (МПК 2–8 мг/л) в концентрации 1×MПК исследовали T. Paiboonvong и соавт. [12]. При постоянной концентрации ситафлоксацина, равной МПК, снижение числа КОЕ/мл более чем в 1000 раз происходило через четыре часа для штаммов с МПК ≤ 4 мг/л и через 12 часов для штамма с МПК 8 мг/л. При более низких концентрациях препарата (0,25× и 0,5×МПК) наблюдалось менее выраженное снижение числа жизнеспособных клеток или его отсутствие с дальнейшим вторичным ростом.

Сравнение кинетики киллинга клинических штаммов Staphylococcus aureus под действием тедизолида и линезолида (уровни антибиотиков соответствовали их максимальной концентрации в крови человека) выполнили M. Roch и соавт. [13]. После 24-часовой экспозиции снижение исходной численности жизнеспособных клеток в среде, содержавшей тедизолид, было более выраженным, чем в присутствии линезолида (на 4 порядка против 1 порядка).

Предметом ряда статических исследований стали комбинации антибиотиков. Так, C. Garcia-de-la-Maria и соавт. сравнили кинетику киллинга шести штаммов Staphylococcus aureus, выделенных у больных с бактериальным эндокардитом, под действием комбинаций даптомицина с цефтаролином, клоксациллином и фосфомицином [14]. Как при стандартной (10⁵–10⁶ КОЕ/мл), так и при повышенной (10⁸ КОЕ/мл – имитация обсемененности очага эндокардита) бактериальной нагрузке численность жизнеспособных клеток после 24-часовой экспозиции с комбинациями антибиотиков была ниже отмеченной для каждого из них в отдельности. По мнению авторов, полученные результаты отражают синергизм в действии комбинаций даптомицина с цефтаролином, клоксациллином и фосфомицином на Staphylococcus aureus.

M.M. Montero и соавт. изучили кинетику киллинга шести клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa с расширенной антибиотикоустойчивостью (XDR, клоны ST175, ST111, ST235) при постоянной концентрации антибиотиков, применяемых в моно- и комбинированной терапии синегнойных инфекций [15]. Пять штаммов были чувствительны к колистину (МПК 1–2 мг/л), два – к амифлоксацину (МПК 4 мг/л) и один – к цефтолозану/тазобактаму (МПК 2 и 4 мг/л). Два штамма обладали промежуточной чувствительностью к азтреонаму (МПК 8–16 мг/л) и один – к амифлоксацину (МПК 16 мг/л). Все штаммы оказались устойчивыми к меропенему (МПК от 16 до >32 мг/л) и цефтазидиму (МПК от 16 до >64 мг/л). Несмотря на нечувствительность бактерий к меропенему, его комбинация с колистином продемонстрировала синергизм в отношении всех штаммов Pseudomonas aeruginosa.

A. Oliva и соавт. сравнили действие N-ацетилцистеина и его комбинаций с меропенемом, ампициллином/сульбактамом, колистином, рифампицином и тигециклином на восьми клинических штаммах Acinetobacter baumannii, устойчивых к карбапенемам [16]. По результатам изучения кинетики киллинга при 24-часовой экспозиции отмечено синергидное действие в отношении Acinetobacter baumannii комбинаций N-ацетилцистеина с меропенемом, ампициллином/сульбактамом и рифампицином.

Киллинг карбапенемоустойчивых энтеробактерий (пять штаммов Klebsiella pneumoniae, три штамма Enterobacter cloacae и два штамма Enterobacter aerogenes) под воздействием фосфомицина и его комбинаций с различными антибиотиками оценили T.P. Lim и соавт. [17]. В инокулят, содержащий 10⁵ КОЕ/мл бактериальных клеток, добавили следующие препараты в «клинически реализуемых» концентрациях: амикацин (65 мг/л), азтреонам (24 мг/л), левофлоксацин (8 мг/л), цефепим (50 мг/л), полимиксин B (2 мг/л), рифампицин (4 мг/л), тигециклин (2 мг/л), эртапенем (15 мг/л), имипенем (12,5 мг/л), меропенем (20 мг/л), дорипенем (26 мг/л), пиперациллин/тазобактам (35/7 мг/л). Вторичный рост всех бактерий наблюдался после 24-часовой инкубации с фосфомицином. Бактерицидное действие комбинации фосфомицина с полимиксином B отмечено у трех штаммов Klebsiella pneumoniae, с дорипенемом, имипенемом, меропенемом – у четырех, с тигециклином – у пяти. Бактерицидное действие фосфомицина в комбинации с теми же антибиотиками отмечалось и в отношении четырех из пяти штаммов энтеробактерий. Взаимосвязи между бактерицидным действием комбинаций и механизмами устойчивости не обнаружено.

E. Wenzler и соавт. изучили кинетику киллинга коллекционных штаммов Escherichia coli ATCC-25922, Escherichia coli ATCC-BAA-2326 (ESBL-CTX-M-15), Proteus mirabilis ATCC-35659, Klebsiella pneumoniae ATCC-33495 и Klebsiella pneumoniae ATCC-700603 (ESBL-SHV-18) ex vivo в моче здоровых добровольцев, собранной через 24 часа после пятидневного приема фосфомицина трометамина (ежедневно в дозе 3 г) [18]. Фосфомицин проявлял бактерицидное действие (численность жизнеспособных клеток снизилась на 99,9% (> 3 log₁₀) по сравнению с плотностью инокулята) в отношении всех штаммов, за исключением Proteus mirabilis ATCC-35659 и Klebsiella pneumoniae ATCC-700603, которые продемонстрировали вторичный рост, сопровождаемый увеличением МПК более чем в восемь раз.

С целью выяснения влияния связывания белками на активность антибиотиков L. Xie и соавт. в статических экспериментах с миноциклином сравнили киллинг Acinetobacter baumannii в плазме крови мышей и бульоне Мюллера – Хинтона [19]. Независимо от среды численность жизнеспособных клеток через шесть часов после экспозиции зависела от концентрации миноциклина, однако интенсивность киллинга в плазме была гораздо ниже, чем в бульоне Мюллера – Хинтона. Так, уровни миноциклина в плазме и бульоне Мюллера – Хинтона, обеспечивающие одинаковое снижение значений КОЕ/мл, различались в 500 раз. По мнению авторов, эта разница обусловлена фактором связывания антибиотика компонентами плазмы. Между тем этим фактором (степень связывания миноциклина составляет 75%) можно объяснить только 125-кратное различие в значениях эквиэффективной концентрации антибиотика. По-видимому, различие в антибактериальной активности миноциклина в плазме и бульоне Мюллера – Хинтона вызвано иными факторами.

Предпринимались отдельные попытки повышения прогностической ценности статических исследований путем использования значений концентрации антибиотиков in vitro, которые соответствуют максимальным уровням в плазме крови человека [13, 17], плазмы или мочи вместо питательного бульона [18, 19] и т. п. Однако изучение киллинга при постоянной концентрации антибиотика, которая не отражает непрерывные изменения его уровней in vivo, в принципе не может заменить исследование в динамических системах – только оно позволяет оценить эффективность антибиотиков в клинической практике.

Исследования фармакодинамики антибиотиков in vivo

В работе M. Roch и соавт., которая уже рассматривалась, эффективность тедизолида, линезолида и ванкомицина сравнивали на модели стафилококковой пневмонии у мышей [13]. Для инфицирования животных использовались два штамма Staphylococcus aureus, выделенные у больных муковисцидозом. Обсемененность очага инфекции после терапии тедизолидом (2,6–3,4 log КОЕ/г) была значительно ниже, чем после применения линезолида (4,5–7,2 log КОЕ/г) или ванкомицина (5,2–5,7 log КОЕ/г).

A. Louie и соавт. изучали фармакодинамику комбинации меропенема с накубактамом в отношении Enterobacteriaceae in vivo в модели нейтропенической инфекции мягких тканей бедра мышей, зараженных энтеробактериями – продуцентами карбапенемаз [20]. Для того чтобы уровни антибиотиков у животных соизмерялись с таковыми у человека, ускоренную элиминацию препаратов у мышей компенсировали дроблением суточной дозы. Установлены связи между снижением численности жизнеспособных бактерий и временем, в течение которого концентрация меропенема и накубактама была выше критической.

Несмотря на попытки приблизить фармакокинетические профили у инфицированных животных к реализуемым у человека, этот подход не решает проблему межвидовой экстраполяции фармакокинетических данных. Таким образом, результаты экспериментальных химиотерапевтических исследований можно рассматривать только как ориентир для дальнейших клинических испытаний.

Заключение

Анализ работ по фармакодинамике, представленных на 28-м конгрессе ECCMID, свидетельствует о заметном сокращении роли исследований in vivo по сравнению с исследованиями in vitro, а также о растущем числе работ с использованием динамических систем.

Бактерии в моче. Почему их не нужно лечить

Урологам часто приходится рассказывать пациентам, что наличие бактерий в моче не является поводом для назначения лечения — если не выявлены другие изменения в анализах и нет иных жалоб. Объясняем, почему в случае бессимптомной бактериурии не нужно искать ее причину, «ходить по врачам» и безжалостно «выводить бактерии» антибиотиками.

Бессимптомная бактериурия — это выделение определенного количества бактерий в порции правильно собранной мочи у пациента без признаков и симптомов воспаления мочевыводящих путей.

Диагноз бессимптомной бактериурии устанавливается по результатам посева мочи — при выявлении в ней концентрации бактерий ≥10⁵ в двух последовательных анализах у женщин и в одном анализе у мужчин.

Распространенность бессимптомной бактериурии у женщин увеличивается с возрастом — от 1% у школьниц до >20% у женщин старше 80 лет.

Существует взаимосвязь между наличием бактерий в моче и сексуальной активностью: например, исследования показали, что у сексуально активных женщин распространенность бессимптомной бактериурии выше, чем у монахинь того же возраста.

При этом у молодых здоровых женщин бессимптомная бактериурия редко длится дольше нескольких недель.

В норме моча стерильна, однако при определенных условиях может быть хорошей средой для размножения бактерий, например, при сахарном диабете.

Наличие в общем анализе мочи бактерий не говорит об обязательном высевании какой-либо бактерии при бактериологическом анализе (при посеве мочи). Точно так же повышенное количество лейкоцитов не всегда свидетельствует о наличии бактерий в моче.

У мужчин бессимптомная бактериурия встречается редко. Выявление бактерий в моче возможно у 6-15% пожилых мужчин старше 75 лет. При наличии бессимптомной бактериурии у молодых мужчин рекомендовано дообследование с целью исключения бактериального простатита.

Лечить бессимптомную бактериурию не надо.

Лечение бессимптомной бактериурии не требуется, потому что:

• наличие бактерий в моче не увеличивает вероятность развития заболеваний мочевого пузыря и почек;
• не приводит к повышению смертности;
• антибиотики первоначально стерилизуют мочу почти у всех пациентов, однако примерно через 6 месяцев бактериурия снова появляется. То есть лечение антибиотиками не только бесполезно, но и вредно, так как развивается невосприимчивость бактерий к антибиотикам (резистентность).

Лечение бессимптомной бактериурии показано у небольшой группы пациентов:

• пациенты, которым планируется выполнение оперативного лечения с возможным повреждением слизистых мочевых путей и возможным кровотечением;
• пациенты, перенесшие пересадку почки;
• беременные женщины.

С беременными не все однозначно. По статистике, 2-10% беременных женщин ставят диагноз бессимптомная бактериурия. Часто, при наличии бактерий в общем анализе мочи или наличии бактерий в низком титре (например, 10³), женщине сходу назначается антибиотик, который, скорее всего, совсем не нужен.

Дело в том, что большинство исследований по диагностике и лечению бессимптомной бактериурии у беременных относится к 70-80-м годам прошлого века. По их результатам у 20-30% беременных с ББ развивается острый пиелонефрит, который сопряжен с невынашиванием беременности, низкой массой плода и другими неблагоприятными факторами. Но за прошедшие десятилетия изменились многие факторы, и современные исследования (правда, немногочисленные) показывают низкий риск развития пиелонефрита у беременных женщин с бессимптомной бактериурией — около 3%!

В официальном гайдлайне Европейской ассоциации урологов и в российских рекомендациях указано, что лечить бессимптомную бактериурию у беременных необходимо. Возможно, с ростом качественных исследований по этой теме рекомендации поменяются. А пока показаны короткие курсы антибактериальной терапии для уменьшения частоты побочных эффектов. Возможно использование фосфомицина (Монурал) или антибиотика пенициллинового либо цефалоспоринового ряда (Амоксиклав, Супракс).

Автор:

Локтев Артем Валерьевич
врач-андролог, врач-уролог

Enterobacter Infections — StatPearls — NCBI Bookshelf

Программа непрерывного образования

Виды Enterobacter вызывают многие внутрибольничные инфекции и реже внебольничные инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей (ИМП), респираторные инфекции, инфекции мягких тканей, остеомиелит, и эндокардит, среди многих других. В этой статье основное внимание уделяется роли межпрофессиональной команды в оценке и лечении инфекций, вызванных энтеробактериями.

Цели:

• Определите этиологию энтеробактерий.

• Опишите оценку инфекции Enterobacter.

• Опишите возможные варианты лечения инфекций, вызванных энтеробактериями.

Получите доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Enterobacter — это род, принадлежащий к семейству Enterobacteriaceae, который в первую очередь связан с инфекциями, связанными со здравоохранением. В настоящее время насчитывается 22 вида из Энтеробактерии. Однако известно, что не все виды вызывают болезни человека. Виды Enterobacter вызывают многие внутрибольничные инфекции и реже внебольничные инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей (ИМП), респираторные инфекции, инфекции мягких тканей, остеомиелит и эндокардит, среди многих других. Некоторые виды этой бактерии могут входить в состав микрофлоры желудочно-кишечного тракта млекопитающих, в то время как другие Enterobacter видов могут присутствовать на поверхности кожи человека, воде, некоторых продуктах питания, почве и сточных водах.

Начиная с 1970-х годов было признано, что видов Enterobacter могут вызывать внутрибольничные инфекции. По данным Национальной системы эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями, Enterobacter является распространенным патогеном, обнаруженным в мокроте из дыхательных путей, хирургических ран и крови, обнаруженных в изолятах из отделений интенсивной терапии (ОИТ).

Enterobacter становится все более устойчивым ко многим ранее эффективным антибиотикам. В 2017 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала список устойчивых к антибиотикам бактерий, в котором устойчивые к карбапенемам энтеробактерии (CRE) были в критической приоритетной группе в связи с острой необходимостью разработки новых антибиотиков.

Этиология

Enterobacter — род грамотрицательных палочковидных факультативно анаэробных бактерий семейства Enterobacteriaceae. Он также описывается как не образующий спор, содержащий жгутики, положительный по уреазе и ферментирующий лактозу.

Вирулентность этой бактерии зависит от множества факторов. Как и другие грамотрицательные кишечные палочки, бактерии используют адгезины для связывания с клетками-хозяевами. Наличие липополисахаридной (ЛПС) капсулы может помочь бактериям избежать опсонофагоцитоза. Капсула ЛПС может инициировать каскад воспаления в клетке-хозяине и в дальнейшем может привести к сепсису.

Наличие бета-лактамаз в Enterobacter spp. является основным механизмом устойчивости к противомикробным препаратам. Бета-лактамазы могут гидролизовать бета-лактамное кольцо пенициллина и цефалоспоринов. Присутствие этого фермента способствовало увеличению числа резистентных возбудителей Enterobacter .[2]

Эпидемиология

Согласно Национальной системе эпиднадзора за внутрибольничными инфекциями, Enterobacter spp. был ответственен примерно за пять-семь процентов внутрибольничных бактериемий в Соединенных Штатах с 1976-1989. Среди изолятов в отделении интенсивной терапии было обнаружено, что Enterobacter был третьим наиболее распространенным патогеном в дыхательных путях, четвертым наиболее распространенным патогеном в хирургических ранах и пятым наиболее распространенным патогеном в мочевыводящих путях и кровотоке.

В рамках проекта «Наблюдение и контроль за патогенами эпидемиологического значения» (SCOPE) было проанализировано около 24 179 случаев нозокомиальных инфекций кровотока в больницах США с 1995 по 2002 год. Среди мономикробных инфекций кровотока Enterobacter был обнаружен в 4,7% инфекций в отделениях интенсивной терапии, но только в 3,1% инфекций в отделениях вне отделений интенсивной терапии. Enterobacter spp был пятым наиболее распространенным патогеном, выделенным в отделениях интенсивной терапии, и восьмым наиболее распространенным патогеном, выделенным в палатах вне отделений интенсивной терапии. [3]

Анамнез и физикальное исследование

Инфекции, вызываемые Enterobacter , сопровождаются широким спектром клинических проявлений. Наиболее распространенными клиническими синдромами являются бактериемия, инфекции нижних дыхательных путей, ИМП, инфекции области хирургического вмешательства и инфекции, связанные с внутрисосудистыми устройствами. Менее распространенными инфекциями являются внутрибольничный менингит, синусит и остеомиелит. Инфекции, вызванные Enterobacter , могут иметь очень похожие клинические проявления, как и другие факультативно-анаэробные инфекции, вызванные грамотрицательными палочками, до такой степени, что их часто невозможно отличить.

Бактериемия Enterobacter широко изучалась. Лихорадка является наиболее частым проявлением этого синдрома, а также системной воспалительной реакцией (SIRS), гипотензией, шоком и лейкоцитозом, наблюдаемыми при многих других проявлениях со стороны кровотока.

Энтеробактер пневмония обычно проявляется кашлем, одышкой и уплотнениями, обнаруживаемыми на рентгенограмме грудной клетки. Enterobacter ИМП может проявляться дизурией, учащенным мочеиспусканием, императивными позывами и положительными показателями лейкоцитарной эстеразы или нитритов в анализе мочи.

Факторы риска, предрасполагающие к инфекции, включают следующее:

• Длительное недавнее лечение противомикробными препаратами

• Иммунодефицитные состояния, особенно злокачественные новообразования и диабет

• Присутствие инвазивных медицинских устройств

• Поступление в ICU

• Недавняя госпитализация или инвазивная процедура

Оценка

Золотой стандарт для диагностики Enterobacter инфекции. Рекомендуется получить по крайней мере два набора культур крови, один аэробный и один анаэробный флакон. Агар МакКонки можно использовать для определения того, ферментирует ли образец лактозу. Кроме того, тест на индол может быть выполнен для дифференциации индолотрицательных Klebsiella и Enterobacter и индолположительные E. Coli. Enterobacter spp подвижны, в отличие от Klebsiella , которая неподвижна.

Другие важные лабораторные исследования включают: 

• Окрашивание по Граму (может быть полезным для быстрого определения грамотрицательных палочек до получения культур)

• Общий анализ крови 

• Полная5 метаболическая панель

• Анализ мочи с посевом

Соответствующая визуализация в соответствии с конкретной задействованной системой органов может быть полезной при управлении тактикой.

Лечение/управление

Устойчивость к антибиотикам представляет собой растущую проблему в отношении лечения инфекций Enterobacter . Возможные методы лечения включают карбапенемы, бета-лактамы, ингибиторы бета-лактамаз, фторхинолоны, аминогликозиды и сульфаметоксазол/триметоприм.

Цефалоспорины первого и второго поколения, как правило, неэффективны против Инфекция Enterobacter . Хотя лечение цефалоспоринами третьего поколения может быть эффективным для некоторых штаммов Enterobacter , лечение цефалоспоринами третьего поколения может привести к полирезистентной инфекции. [4] Цефалоспорины третьего поколения, вероятно, индуцируют или отбирают дерепрессированные энтеробактерии генетические варианты бета-лактамазы AmpC, что приводит к перепроизводству фермента и развитию резистентности. Использование цефалоспоринов третьего поколения не рекомендуется при тяжелых Enterobacter инфекций из-за повышенной вероятности резистентности, особенно у Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes, двух наиболее клинически значимых видов Enterobacter . Другие механизмы устойчивости включают добавление переносимого гена AmpC из плазмид и мутацию в репрессоре AmpR.

Цефалоспорины четвертого поколения относительно стабильны среди бета-лактамаз AmpC, поэтому они считаются приемлемым вариантом лечения, если бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) отсутствуют. Ферменты БЛРС способны гидролизовать оксииминоцефалоспорины, что может сделать цефалоспорины третьего и четвертого поколений неэффективными.[5]

Было показано, что карбапенемы являются наиболее эффективными препаратами для лечения полирезистентных инфекций Enterobacter . Было показано, что меропенем и имипенем эффективны против E. cloacae, и E. aerogenes.  БЛРС обычно не влияли на карбапенемы в прошлом. Однако в последние годы сопротивление растет. Механизмы, посредством которых Enterobacter становятся устойчивыми к карбапенемам, включают множество ферментов, опосредованных плазмидами, что приводит к доступному горизонтальному переносу и развитию широко распространенной резистентности. 9[6] Хотя это может показаться парадоксальным, смысл двойной схемы лечения карбапенемами заключается в том, что один карбапенем действует как «жертвенное» лекарство из-за его большего сродства к карбапенемазе, так что сопутствующий карбапенем с меньшим сродством может поддерживать более высокую концентрацию [7]. ] Было показано, что комбинация противомикробных препаратов более эффективна, чем монотерапия, в случаях CRE, при которых наблюдаются более серьезные клинические признаки, такие как септический шок и быстро прогрессирующее заболевание [8].

В отношении инфекций кровотока CRE было обнаружено, что комбинированный режим с основой колистина является эффективным. Примерами других препаратов, которые можно использовать с колистином, являются карбапенемы, тигециклин и фосфомицин. Однако в последние годы устойчивость к колистину возрастает.[9] Рекомендуется лечить резистентный к колистину CRE комбинированной схемой, состоящей из основы тигециклина или комбинации двух разных карбапенемов. Примеры других препаратов, которые можно использовать вместе с тигециклином, включают колистин, фосфомицин и аминогликозиды. Следует соблюдать осторожность людям с заболеванием почек, поскольку такие лекарства, как колистин и аминогликозиды, могут вызвать дальнейшее повреждение почек.

При CRE ИМП, у которых пациенты не находятся в критическом состоянии, аминогликозиды и фосфомицин являются препаратами выбора в качестве монотерапии, если они чувствительны. [12] Фосфомицин не рекомендуется при пиелонефрите из-за плохой пероральной биодоступности. [13][14] Тигециклин и колистин не рекомендуются при CRE ИМП из-за минимальной экскреции с мочой. Если пациент с CRE ИМП находится в критическом состоянии, приемлемым вариантом лечения является комбинированная терапия карбапенемом в дополнение к колистину или аминогликозиду.[15][16]

После улучшения состояния пациента в стационаре внутривенные антибиотики можно заменить пероральными, а лечение можно завершить амбулаторно фторхинолонами или сульфаметоксазолом/триметопримом. Enterobacter проявляет внутреннюю устойчивость к макролидам из-за устойчивости к низкой проницаемости внешней клеточной оболочки.[17]

Лечение CRE очень сложное, с широкой степенью вариабельности и требует многочисленных комбинаций лекарств. Экспериментальные препараты все еще изучаются, поскольку устойчивость продолжает сохраняться. Дальнейшее обсуждение лечения выходит за рамки этой статьи.

Differential Diagnosis

The differential diagnoses for Enterobacter infection include:

• Sepsis caused by other gram-negative bacilli

• Acute respiratory distress syndrome (ARDS)

• Aspiration pneumonia or pneumonitis

• Пневмония, вызванная вирусами или другими бактериями

• Парапневмонический плеврит

• Абсцесс легкого

• Empyema

• Инфекции мочевыводящих путей

• Бактериальный простатит

• Остемиелит

. Исследование, проведенное Kang et al. который проанализировал 30-дневную смертность при бактериемии Enterobacter , показал, что из тех, кто получал соответствующие антибиотики, умерло 24,6%. У пациентов с резистентными к цефалоспоринам штаммами Enterobacter , 34,7% умерли.[18] Сходные показатели смертности были показаны для инфекций, вызванных Enterobacter , при которых пневмония, ИМП и инфекции мягких тканей были первичными клиническими проявлениями.

Осложнения

Все инфекции, вызванные Enterobacter spp. может осложняться сепсисом и септическим шоком. Пневмония, вызванная Enterobacter , может привести к возможному абсцессу легкого, парапневмоническому плевральному выпоту, эмпиеме или ОРДС.

Сдерживание и обучение пациентов

Избегание факторов риска, когда это возможно, таких как ненужные медицинские устройства или ненадлежащее использование антибиотиков, может помочь предотвратить колонизацию или ухудшение инфекции Enterobacter .

Улучшение результатов медицинского персонала

Инфекции, вызываемые Enterobacter , представляют собой серьезные инфекции с высоким уровнем смертности даже при соответствующем лечении. Межпрофессиональная команда может состоять из специалистов по инфекционным заболеваниям, микробиологов, фармацевтов, медсестер и физиотерапевтов. Эксперты по инфекционным заболеваниям могут помочь определить надлежащее лечение и потребность в инвазивных медицинских устройствах или катетерах. Микробиологам может потребоваться проведение специализированных тестов. Фармацевты могут быть знакомы с местной антибиотикограммой, а также помогать бригаде здравоохранения в фокусе лечения. Медсестры могут поощрять строгие протоколы инфекционного контроля и знать о побочных эффектах лекарств, чтобы информировать остальную часть медицинской бригады. Поскольку многие пациенты, страдающие Инфекции Enterobacter слабы и прикованы к постели, физиотерапевты также могут помочь в их лечении.

Контрольные вопросы

• Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

• Комментарий к этой статье.

Каталожные номера

1.

Sanders WE, Sanders CC. Enterobacter spp.: патогены, готовые процветать на рубеже веков. Clin Microbiol Rev. 1997 Apr;10(2):220-41. [Бесплатная статья PMC: PMC172917] [PubMed: 9105752]

2.

Davin-Regli A, Pagès JM. Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae; универсальные бактериальные патогены, противостоящие лечению антибиотиками. Фронт микробиол. 2015;6:392. [Бесплатная статья PMC: PMC4435039] [PubMed: 26042091]

3.

Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Внутрибольничные инфекции кровотока в больницах США: анализ 24 179 случаев из проспективного общенационального эпиднадзора. Клин Инфекция Дис. 2004 01 августа; 39(3):309-17. [PubMed: 15306996]

4.

Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, Quinn JP, Hooper DC, Johnson MP, Ramphal R, Wagener MM, Miyashiro DK, Yu VL. Энтеробактериальная бактериемия: клинические особенности и возникновение антибиотикорезистентности на фоне терапии. Энн Интерн Мед. 1991 15 октября; 115 (8): 585-90. [PubMed: 1892329]

5.

Рават Д., Наир Д. Бета-лактамазы расширенного спектра в грамотрицательных бактериях. J Glob Infect Dis. 2010 сен;2(3):263-74. [Бесплатная статья PMC: PMC2946684] [PubMed: 20927289]

6.

Suay-García B, Pérez-Gracia MT. Настоящее и будущее инфекций, устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE). Антибиотики (Базель). 2019 Aug 19;8(3) [бесплатная статья PMC: PMC6784177] [PubMed: 31430964]

7.

White BP, Patel S, Tsui J, Chastain DB. Добавление двойной терапии карбапенемами к арсеналу средств против инфекций кровотока, вызванных резистентными к карбапенемам энтеробактериями. Заразить Диса (Лондон). 2019март 51(3):161-167. [PubMed: 30663923]

8.

Цувелекис Л.С., Маркогианнакис А., Психодиу М., Тассиос П.Т., Дайкос Г.Л. Карбапенемазы у Klebsiella pneumoniae и других Enterobacteriaceae: развивающийся кризис глобального масштаба. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct; 25 (4): 682-707. [Бесплатная статья PMC: PMC3485753] [PubMed: 23034326]

9.

Тумбарелло М., Виале П., Висколи С., Трекаричи Э.М., Тумьетто Ф., Маркезе А., Спану Т., Амбретти С., Джиноккио Ф., Кристини Ф., Лосито А.Р., Тедески С., Кауда Р., Бассетти М. Предикторы смертности при инфекциях кровотока, вызванных Klebsiella pneumoniae, продуцирующим карбапенемазу K. pneumoniae: важность комбинированной терапии. Клин Инфекция Дис. 2012 Октябрь;55(7):943-50. [PubMed: 22752516]

10.

Ni W, Han Y, Liu J, Wei C, Zhao J, Cui J, Wang R, Liu Y. Лечение тигециклином устойчивых к карбапенемам инфекций Enterobacteriaceae: систематический обзор и Метаанализ. Медицина (Балтимор). 2016 март;95(11):e3126. [Статья PMC бесплатно: PMC4839946] [PubMed: 26986165]

11.

Канчелли Ф., Олива А., Де Анджелис М., Масчеллино М.Т., Мастроянни К.М., Вулло В. Роль режима двойного карбапенема в лечении инфекций из-за карбапенемазы, продуцирующей устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae : одноцентровое обсервационное исследование. Биомед Рез Инт. 2018;2018:2785696. [Бесплатная статья PMC: PMC6276505] [PubMed: 30581848]

12.

Александр Б.Т., Маршалл Дж., Тиббетс Р.Дж., Нойнер Э.А., Данн В.М., Ричи Д.Дж. Лечение и клинические исходы инфекций мочевыводящих путей, вызванных KPC-продуцирующими Enterobacteriaceae, в ретроспективной когорте. Клин Тер. 2012 июнь;34(6):1314-23. [Бесплатная статья PMC: PMC4289904] [PubMed: 22691610]

13.

Patel B, Patel K, Shetty A, Soman R, Rodrigues C. Восприимчивость к фосфомицину в мочевыводящих путях Enterobacteriaceae. J Assoc врачей Индии. 2017 сен;65(9):14-16. [PubMed: 29313570]

14.

Попович М., Стейнорт Д., Пиллаи С., Джухадар С. Фосфомицин: старый, новый друг? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 фев; 29 (2): 127-42. [PubMed: 19915879]

15.

Бейтс Д., Паркинс М., Хеллвег Р., Гибсон К., Бугар Дж.М. Лечение инфекции мочевыводящих путей и простатита тигециклином: клинический случай и обзор литературы. Кан Джей Хосп Фарм. 2012 Май; 65 (3): 209-15. [Бесплатная статья PMC: PMC3379828] [PubMed: 22783032]

16.

Satlin MJ, Kubin CJ, Blumenthal JS, Cohen AB, Furuya EY, Wilson SJ, Jenkins SG, Calfee DP. Сравнительная эффективность аминогликозидов, полимиксина В и тигециклина для элиминации резистентной к карбапенемам Klebsiella pneumoniae из мочи. Противомикробные агенты Chemother. 2011 декабрь; 55 (12): 5893-9. [Бесплатная статья PMC: PMC3232750] [PubMed: 21968368]

17.

Tamma PD, Conley AT, Cosgrove SE, Harris AD, Lautenbach E, Amoah J, Avdic E, Tolomeo P, Wise J, Subudhi S, Хан Дж. Х., Лидерская группа по устойчивости к антибактериальным препаратам. Ассоциация 30-дневной смертности с пероральным понижением по сравнению с продолжением внутривенной терапии у пациентов, госпитализированных с бактериемией Enterobacteriaceae. JAMA Стажер Мед. 201901 марта; 179(3):316-323. [Бесплатная статья PMC: PMC6439703] [PubMed: 30667477]

18.

Kang CI, Kim SH, Park WB, Lee KD, Kim HB, Oh MD, Kim EC, Choe KW. Инфекции кровотока, вызванные видами Enterobacter: предикторы 30-дневной смертности и влияние резистентности к цефалоспоринам широкого спектра действия на исход. Клин Инфекция Дис. 2004 г., 15 сентября; 39 (6): 812-8. [PubMed: 15472813]

Характеристика механизмов резистентности комплекса Enterobacter cloacae, корезистентного к карбапенему и колистину

1. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Внутрибольничные инфекции кровотока в больницах США: анализ 24 179 случаев из проспективного общенационального эпиднадзора. Клин Инфекция Дис. 2004;39(3):309–317. дои: 10.1086/421946. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Райс Л.Б. Федеральное финансирование исследования устойчивости к противомикробным препаратам внутрибольничных патогенов: нет ESKAPE. J заразить Dis. 2008;197(8):1079–1081. дои: 10.1086/533452. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

3. Сандерс В.Е., младший, Сандерс К.С. Enterobacter spp.: патогены, готовые процветать на рубеже веков. Clin Microbiol Rev. 1997;10(2):220–241. doi: 10.1128/CMR.10.2.220-241.1997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Goh SH, Facklam RR, Chang M, Hill JE, Tyrrell GJ, Burns EC, et al. Идентификация видов Enterococcus и фенотипически сходных видов Lactococcus и Vagococcus путем обратной гибридизации в шахматном порядке с последовательностями генов шаперонина 60. Дж. Клин Микробиол. 2000;38(11):3953–3959. doi: 10.1128/JCM.38.11.3953-3959.2000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Goh SH, Potter S, Wood JO, Hemmingsen SM, Reynolds RP, Chow AW. Последовательности генов HSP60 как универсальные мишени для идентификации микробных видов: исследования с коагулазонегативными стафилококками. Дж. Клин Микробиол. 1996;34(4):818–823. doi: 10.1128/JCM.34.4.818-823.1996. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Марстон Э.Л., Самнер Дж.В., Регнери Р.Л. Оценка внутривидовой генетической изменчивости в гене белка теплового шока 60 кДа (groEL) видов Bartonella. Int J Syst Bacteriol. 1999; 49 (ч. 3): 1015–1023. doi: 10.1099/00207713-49-3-1015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Rastogi N, Goh KS, Berchel M. Видоспецифичная идентификация Mycobacterium leprae с помощью ПЦР-анализа полиморфизма длины фрагмента рестрикции гена hsp65. Дж. Клин Микробиол. 1999;37(6):2016–2019. doi: 10.1128/JCM.37.6.2016-2019.1999. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Teng LJ, Hsueh PR, Tsai JC, Chen PW, Hsu JC, Lai HC, Lee CN, Ho SW. Определение последовательности groESL, филогенетический анализ и видовая дифференциация стрептококков группы viridans. Дж. Клин Микробиол. 2002;40(9): 3172–3178. doi: 10.1128/jcm.40.9.3172-3178.2002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Morand PC, Billoet A, Rottman M, Sivadon-Tardy V, Eyrolle L, Jeanne L, et al. Специфическое распределение внутри комплекса Enterobacter cloacae штаммов, выделенных из инфицированных ортопедических имплантатов. Дж. Клин Микробиол. 2009;47(8):2489–2495. doi: 10.1128/JCM.00290-09. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Guerin F, Isnard C, Sinel C, Morand P, Dhalluin A, Cattoir V, et al. Кластер-зависимая гетерорезистентность к колистину в комплексе Enterobacter cloacae. J Антимикробная химиотерапия. 2016;71(11):3058–3061. дои: 10.1093/JAC/DKW260. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Hoffmann H, Roggenkamp A. Популяционная генетика номенвидов Enterobacter cloacae. Appl Environ Microbiol. 2003;69(9):5306–5318. doi: 10.1128/aem.69.9.5306-5318.2003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Seeberg AH, Tolxdorff-Neutzling RM, Wiedemann B. Хромосомные бета-лактамазы Enterobacter cloacae ответственны за устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения. Противомикробные агенты Chemother. 1983;23(6):918–925. doi: 10.1128/aac.23.6.918. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Babouee Flury B, Ellington MJ, Hopkins KL, Turton JF, Doumith M, Woodford N. Дифференциальное значение мутаций в AmpD в резистентности Enterobacter к цефалоспоринам aerogenes и Enterobacter cloacae. Противомикробные агенты Int J. 2016;48(5):555–558. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.07.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Аннавайхала М.К., Гомес-Симмондс А., Улеманн А.С. Комплекс Enterobacter cloacae с множественной лекарственной устойчивостью становится глобальной диверсифицирующей угрозой. Фронт микробиол. 2019;10:44. doi: 10.3389/fmicb. 2019.00044. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Yang FC, Yan JJ, Hung KH, Wu JJ. Характеристика устойчивых к эртапенему энтеробактерий клоаки в тайваньской университетской больнице. Дж. Клин Микробиол. 2012;50(2):223–226. doi: 10.1128/JCM.01263-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Тарумото Н., Кодана М., Ватанабэ Н., Сакаи Дж., Имаи К., Ямагути Т., Таджи Й., Эбихара Й., Мураками Т., Маэда Т., Мицутакэ K, Maesaki S. Первый отчет о выделении колистин-гетерорезистентных Enterobacter cloacae, продуцирующих blaIMI-1, в Японии, сентябрь 2016 г. J Infect Chemother. 2018;24(11):941–943. doi: 10.1016/j.jiac.2018.04.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Uechi K, Tada T, Shimada K, Nakasone I, Kirikae T, Fujita J. Появление резистентного к карбапенему и гетерорезистентного к колистину клинического изолята Enterobacter cloacae в Японии. J заразить Chemother. 2019;25(4):285–288. doi: 10.1016/j.jiac.2018.09. 004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Chavda B, Lv J, Hou M, Chavda KD, Kreiswirth BN, Feng Y, et al. Совместная идентификация mcr-4.3 и blaNDM-1 в клинике Enterobacter cloacae Изолят из Китая. Противомикробные агенты Chemother. 2018;62(10). 10.1128/ААС.00649-18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

19. Norgan AP, Freese JM, Tuin PM, Cunningham SA, Jeraldo PR, Patel R. Устойчивые к карбапенему и колистину Enterobacter cloacae из Дельты, Колорадо, в 2015 г. Противомикробные агенты Chemother. 2016;60(5):3141–3144. doi: 10.1128/AAC.03055-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Манохар П., Шантини Т., Айянар Р., Боздоган Б., Уилсон А., Тамханкар А.Дж., Начимуту Р., Лопес Б.С. Распределение резистентности к карбапенемам и колистинам у грамотрицательных бактерий из региона Тамил Наду в Индии. J Med Microbiol. 2017;66(7):874–883. дои: 10.1099/Джмм.0.000508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Miltgen G, Bonnin RA, Avril C, Benoit-Cattin T, Martak D, Leclaire A, Traversier N, Roquebert B, Jaffar-Bandjee MC, Lugagne N, Filleul L , Subiros M, de Montera AM, Cholley P, Thouverez M, Dortet L, Bertrand X, Naas T, Hocquet D, Belmonte O. Вспышка колистин-резистентных Enterobacter cloacae, продуцирующих карбапенемазы IMI-1, на французском острове Майотта (индийская Ocean) Int J Противомикробные агенты. 2018;52(3):416–420. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.05.015. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

22. Линь М., Ян И, Ян И, Чен Г, Хе Р, У И, Чжун ЛЛ, Эль-Сайед Ахмед МАЭГ, Фэн С, Шен С, Вэнь С, Хуан Дж, Ли Х, Чжэн С, Тянь ГБ. Одновременное появление mcr-9 и Bla NDM-1 в клоаках Enterobacter, выделенных от пациента с инфекцией кровотока. Заразить устойчивостью к наркотикам. 2020;13:1397–1402. doi: 10.2147/IDR.S248342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Шринивас П., Ривард К. Резистентность к полимиксину у грамотрицательных патогенов. Curr Infect Dis Rep. 2017;19(11):38. дои: 10.1007/s11908-017-0596-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Барон С., Барде Л., Дюбур Г., Фишо М., Ролен Дж. М. Обнаружение гена устойчивости к колистину, опосредованное плазмидой mcr-1, в клиническом изоляте Enterobacter cloacae во Франции. J Glob противомикробный резист. 2017;10:35–36. doi: 10.1016/j.jgar.2017.05.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Huang L, Feng Y, Zong Z. Гетерогенная устойчивость к колистину в комплексе Enterobacter cloacae из-за нового небольшого трансмембранного белка. J Антимикробная химиотерапия. 2019;74(9):2551–2558. doi: 10.1093/jac/dkz236. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Liao W, Lin J, Jia H, Zhou C, Zhang Y, Lin Y, Ye J, Cao J, Zhou T. Резистентность и гетерорезистентность к колистину у изолятов Escherichia coli из Вэньчжоу, Китай. Заразить устойчивостью к наркотикам. 2020;13:3551–3561. doi: 10.2147/IDR.S273784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Kang KN, Klein DR, Kazi MI, Guerin F, Cattoir V, Brodbelt JS, et al. Гетерорезистентность к колистину у Enterobacter cloacae регулируется PhoPQ-зависимым присоединением 4-амино-4-дезокси-1-арабинозы к липиду а. Мол микробиол. 2019;111(6):1604–1616. doi: 10.1111/mmi.14240. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Патерсон Д.Л. Рекомендации по лечению тяжелых инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) Clin Microbiol Infect. 2000;6(9):460–463. doi: 10.1046/j.1469-0691.2000.00107.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Shah PM, Isaacs RD. Эртапенем, первый из новой группы карбапенемов. J Антимикробная химиотерапия. 2003;52(4):538–542. дои: 10.1093/як/дкг404. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Chmelnitsky I, Navon-Venezia S, Strahilevitz J, Carmeli Y. Опосредованные плазмидой qnrB2 и ген карбапенемазы Bla(KPC-2), переносимые на одной плазмиде у резистентных к карбапенемам чувствительные к ципрофлоксацину изоляты Enterobacter cloacae. Противомикробные агенты Chemother. 2008;52(8):2962–2965. doi: 10.1128/AAC.01341-07. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Chung HS, Yong D, Lee M. Механизмы устойчивости к эртапенему изолятов Enterobacteriaceae в третичной университетской больнице. J Исследовательская Мед. 2016;64(5):1042–1049. doi: 10.1136/jim-2016-000117. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Rosa JF, Rizek C, Marchi AP, Guimaraes T, Miranda L, Carrilho C, et al. Клональность, профиль белков наружной мембраны и насос оттока у KPC-продуцирующих Enterobacter sp. в Бразилии. БМС микробиол. 2017;17(1):69. doi: 10.1186/s12866-017-0970-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Chiu SK, Ma L, Chan MC, Lin YT, Fung CP, Wu TL, Chuang YC, Lu PL, Wang JT, Lin JC, Yeh км. Klebsiella pneumoniae, невосприимчивая к карбапенемам на Тайване: распространение и повышение устойчивости продуцентов карбапенемаз в 2012-2015 гг. Научный доклад 2018; 8 (1): 8468. дои: 10.1038/s41598-018-26691-з. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Prim N, Turbau M, Rivera A, Rodriguez-Navarro J, Coll P, Mirelis B. Распространенность резистентности к колистину в клинических изолятах Enterobacteriaceae: a четырехлетнее кросс-секционное исследование. J Inf Secur. 2017;75(6):493–498. doi: 10.1016/j.jinf.2017.09.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Fournier C, Aires-de-Sousa M, Nordmann P, Poirel L. Наличие CTX-M-15- и MCR-1-продуцирующих Enterobacterales у свиней в Португалии: доказательства прямой связи с селективным давлением антибиотиков. Противомикробные агенты Int J. 2020;55(2):105802. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.09.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Zeng KJ, Doi Y, Patil S, Huang X, Tian GB. Появление плазмид-опосредованного гена mcr-1 у устойчивых к колистину Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Противомикробные агенты Chemother. 2016;60(6):3862–3863. doi: 10.1128/AAC.00345-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Son SJ, Huang R, Squire CJ, Leung IKH. MCR-1: многообещающая мишень для разработки структурных ингибиторов для борьбы с устойчивостью к полимиксину. Наркотиков Дисков Сегодня. 2019;24(1):206–216. doi: 10.1016/j.drudis.2018.07.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Quesada A, Porrero MC, Tellez S, Palomo G, Garcia M, Dominguez L. Полиморфизм генов, кодирующих PmrAB, в резистентных к колистину штаммах Escherichia coli и salmonella enterica, выделенных из домашней птицы и свиней. J Антимикробная химиотерапия. 2015;70(1):71–74. doi: 10.1093/jac/dku320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Telke AA, Olaitan AO, Morand S, Rolain JM. soxRS индуцирует гетерорезистентность к колистину у Enterobacter asburiae и Enterobacter cloacae, регулируя насос оттока acrAB-tolC. J Антимикробная химиотерапия. 2017;72(10):2715–2721. дои: 10.1093/JAC/DKX215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Huang L, Wang X, Feng Y, Xie Y, Xie L, Zong Z. Первая идентификация клоаки Enterobacter, продуцирующей карбапенемазы IMI-1, устойчивых к колистину Enterobacter cloacae. Энн Клин Микробиол Антимикроб. 2015;14(1):51. doi: 10.1186/s12941-015-0112-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Shah S, McManus D, Topal JE. Успешное применение Эртапенема для лечения Enterobacter cloacae Комплексная инфекция центральной нервной системы (ЦНС) Case Rep Infect Dis. 2019;2019:7021586–7021584. doi: 10.1155/2019/7021586. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Li XZ, Plesiat P, Nikaido H. Проблема устойчивости грамотрицательных бактерий к антибиотикам, опосредованной оттоком. Clin Microbiol Rev. 2015;28(2):337–418. doi: 10.1128/CMR.00117-14. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Eguchi Y, Oshima T, Mori H, Aono R, Yamamoto K, Ishihama A, Utsumi R. Транскрипционная регуляция генов оттока лекарств с помощью EvgAS, a двухкомпонентная система в Escherichia coli. Микробиология. 2003;149(Пт. 10): 2819–2828. doi: 10.1099/микрофон 0.26460-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Чжан А., Рознер Дж.Л., Мартин Р.Г. Активация транскрипции с помощью MarA, SoxS и rob двух промоторов tolC с использованием одного сайта связывания: сложная конфигурация промотора для tolC в Escherichia coli.