Маточно плацентарная недостаточность 1 а степени: Фетоплацентарная недостаточность (ФПН)

Содержание

Нарушение маточно-плацентарно-плодового кровотока у беременных с внебольничными пневмоними бактериальной и вирусной (COVID-19) этиологии | Абулдинов

1. Nardozza L. M., Caetano A. C., Zamarian A. C., Mazzola J. B., Silva C. P., Marçal V. M., Lobo T. F., Peixoto A. B., Araujo Júnior E. Fetal growth restriction: current knowledge // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol.295, Iss. 5. P. 1061–1077. https://doi.org/10.1007/s00404-017-4341-9

2. Audette M. C., Kingdom J. C. Screening for fetal growth restriction and placental insufficiency // Semin. Fetal Neonatal Med. 2018. Vol.23, Iss.2. P. 119–125. https://doi.org/10.1016/j.siny.2017.11.004

3. ACOG Practice Bulletin №204: Fetal Growth Restriction // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 133, Iss. 2. P. e97-e109. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003070

4. Zur R. L., Kingdom J. C., Parks W. T., Hobson S. R. The Placental Basis of Fetal Growth Restriction // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2020. Vol. 47, Iss.1. P. 81–98. https://doi. org/10.1016/j.ogc.2019.10.008

5. Gagnon R. Placental insufficiency and its consequences // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. Vol.110, Iss.1. P.99–107. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(03)00179-9

6. Кривчик Г. В. Фетоплацентарная недостаточность и перинатальные инфекции / Г. В. Кривчик, Е. Н. Кравченко, Г. Б. Безнощенко // Омский научный вестник. – 2007. – № 1. – С. 99–101.

7. Hollingsworth H. M., Irwin R. S. Acute respiratory failure in pregnancy // Clin. Chest Med. 1992. Vol.13, Iss.4. P. 723–740.

8. Rabiei M., Soori T., Abiri A., Farsi Z., Shizarpour A., Pirjani R. Maternal and fetal effects of COVID-19 virus on a complicated triplet pregnancy: a case report // J. Med. Case Rep. 2021. Vol. 15, Iss.1. Article number: 87. https://doi.org/10.1186/s13256-020-02643-y

9. Dang D., Wang L., Zhang C., Li Z., Wu H. Potential effects of SARS-CoV-2 infection during pregnancy on fetuses and newborns are worthy of attention // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2020. Vol. 46, Iss.10. P. 1951–1957. https://doi.org/10.1111/jog.14406

10. Goodnight W. H., Soper D. E. Pneumonia in pregnancy // Crit. Care Med. 2005. Vol.33, Iss.10(Suppl.). P. S390–S397. https://doi.org/10.1097/01.ccm.0000182483.24836.66

11. He Y. J., Mai C. Y., Chen L. J., Zhang X. M., Zhou J. Y., Cai M., Chen Y. X., Qi Q. L., Yang Z. D. Clinical characteristics and risk factors in pregnancy with severe community-acquired pneumonia // Chin. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol.53, Iss.12. P. 842–848. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2018.12.008

12. Dashraath P., Wong J. L. J., Lim M. X. K., Li S., Biswas A., Choolani M., Mattar C., Su L. L. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 222, Iss. 6. P. 521–531. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.03.021

13. Hanada S., Pirzadeh M., Carver K. Y., Deng J. C. Respiratory Viral Infection-Induced Microbiome Alterations and Secondary Bacterial Pneumonia // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. Article number: 2640. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02640

14. Andrievskaya I. A., Zhukovets I. V., Smirnova N. A., Demura O. V., Abuldinov A. S., Lyazgian K. S., Kolosov V. P. The clinical course of community-acquired pneumonia caused by SARS-COV-2 in pregnant women // Eur. Respir. J. 2021. Vol.58, Iss. 65 (Suppl.). PA287. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2021.PA287

15. Gajbhiye R. K., Mahajan N. N., Kamath N., Bahirat S., Patokar G., Bhurke A. V., Modi D. N., Mahale S. D. Clinical presentations, pregnancy complications, and maternal outcomes in pregnant women with COVID-19 and tuberculosis: A retrospective cohort study // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2021. Vol. 153, Iss. 1. P. 176–179. https://doi.org/10.1002/ijgo.13588

16. Wong Y. P., Khong T. Y., Tan G. C. The Effects of COVID-19 on Placenta and Pregnancy: What Do We Know So Far? // Diagnostics (Basel). 2021. Vol.11, Iss.1. Article number: 94. https://doi.org/10.3390/diagnostics11010094

17. Di Girolamo R., Khalil A., Alameddine S., Di Girolamo R., Khalil A., Alameddine S., D’Angelo E., Galliani C., Matarrelli B., Buca D., Liberati M., Rizzo G., D’Antonio F. Placental histopathology after SARS-CoV-2 infection in pregnancy: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2021. Vol. 3, Iss. 6. Article number: 100468. https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2021.100468

18. Suhren J. T., Meinardus A., Hussein K., Schaumann N. Meta-analysis on COVID-19-pregnancy-related placental pathologies shows no specific pattern // Placenta. 2022. Vol.117. P. 72–77. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2021.10.010

19. Andrievskaya I. A., Zhukovets I. V., Bardov V. S., Ishutina N. A., Dovzhikova I. V., Abuldinov A. S., Lyazgian K. S., Kolosov V. P. Oximetry and acid-base balance features in pregnant women with pneumonia caused by SARS-COV-2 // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 58, Iss. 65 (Suppl.). PA444. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2021.PA444

Патология беременности

Беременность 21 неделя. На УЗИ поставили диагноз — нарушение маточно-плацентарного кровообращения 1А степени.
Можно ли при такой картине доносить беременность или нет? Есть ли какая-либо терапия при такого рода проблемах? Ребенок соответствует срокам и, как сказала врач, проводившая УЗИ, у ребенка все пока в порядке.

При УЗИ выявлены начальные этапы нарушения кровотока в плаценте. С одной стороны — это плохо — если нарушение кровотока будет прогрессировать, то это может стать причиной серьезных осложнений. Но с другой стороны — есть положительный момент — Вы своевременно прошли обследование.
В данный момент необходимо сделать анализы, направленные на вывление возможных причин нарушения маточно-плацентарного кровотока:
-гемостазиограмма
-аутоантитела к кардиолипину, ДНК, щитовидной желез
-гомоцистеин

По результатам консультация специалиста.

Во многих статьях я читала об угрозе гипоксии на поздних сроках беременности. Как можно узнать об этом недуге? Везде пишут о частых движениях плода в матке, как о симптоме гипоксии. Но вот проблема сравнить не с чем. У меня беременность 26 недель. По последнему УЗИ в 20 и 24 недели — ребенок по параметрам соответствует срокам. Но он у меня дейчтвительно очень активен. Я замечаю как движется мой живот, то там, то здесь поднимаются по нему бугорки. Ребетенок постоянно шевелится внутри меня, успокаивается лишь на периоды сна (я так думаю). Подскажите, пожалуйста, как мне различать движения плода, когда их считать нормальными, а когда нет? Я даже считала сколько движений приходится на 10 минут. По теории их должно быть 10, а у меня бывает и больше.

Если ребенок активен с самого момента, когда Вы стали ощущать его движения, и по данным УЗИ, допплерометрии, анализов — все в пределах нормы, значит это действительно его характерная особенность. Тревогу должны вызывать те ситуации, когда плод резко начинает активно или пассивно себя вести, что раньше не встречалось. Причина такого изменения в активности — гипоксия (недостаток кислорода). Вызывают гипоксию различные факторы: патология плаценты, пуповины (аномалии сосудов, пережатие сосудов), повышенная свертываемость крови в сосудах.

Недостаток кислорода сказывается на работе головного мозга и других органов плода.
У плода существуют свои биоритмы: часть времени он бодрствует, часть времени он спит (большую). Оценивать его активность лучше в течение дня. За 30 минут плод должен совершать не менее 3-х движений. Периоды активности должны чередоваться с периодами сна. Если каждый день такая периодичность более менее одинаковая, количество движений также примерно одинаковое, то скорее всего, все в порядке.
Когда Вас что-то смущает, не бойтесь лишний раз обратиться к врачу и провести УЗИ, допплер, кардиотокографию, оценку биофизического профиля плода.
Также о адекватности кровоснабжения плода могут говорить результаты гемостазиограммы/коагулограммы. При наличии отклонений желательна диагностика факторов, их провоцирующих.

Добрый день! В 10 недель на узи плацента располагалась по задней стенке. В 22 недели мне поставили предлежание плаценты (вн. зев перекрыт не полностью, располагается по задней стенке). К 32 недели положение не изменилось ни на мм. Почему? Мог ли повлиять на это сидячий образ жизни? Как себя теперь вести и есть ли шанс, что плацента всё же мигрирует? За время беременности чувствовала себя прекрасно, кровянистых выделений, болей и т. д. не наблюдалось.

Сформировавшееся к 32 неделям предлежание плаценты — индивидуальная особенность развития беременности. Предлежание плаценты формируется с ранних сроков в результате более низкого прикрепления (имплантации) зародыша к стенке матки. Причины в настоящее время не известны. Возможными предрасполагающими фактороми считаются аборты и другие операции на матке. Образ жизни на расположение плаценты не влияет. На данном этапе изменить ситуацию лекарствами или физическими упражнениями невозможно.
Предлежание плаценты — показание к кесареву сечению. Желательно заранее обговорить с врачом род/дома тактику родоразрешения.

Добрый день, у меня идет 31 неделя. На осмотре у врача мне замерили высоту дна матки (28 см). Врач после замеров живота сказала, что размеры не соответсвуют срокам (немного меньше нормы). Где мне можно посмотреть показатели высоты дна матки по неделям беременности? Я очень волнуюсь… Что это значит? В последний месяц у меня такое ощущение что мой живот совсем не растет. В весе не набрала за последний месяц ни килограмма.
Определение темпов прироста плода по размеру живота и высоте стояния дна матки — очень грубое сравнение, особенно во второй половине беременности. Действительно, существуют средние параметры: например, в конце 7-го акушерского месяца (28 недель) дно матки определяется на 2-3 пальца выше пупка. А в конце 8-го акушерского месяца (32 недели) дно матки стоит посередине между пупком и мечевидным отростком. Окружность живота на этом сроке на уровне пупка около 80-85 см.

Во второй половине беременности могут начинать проявляться фенотипические особенности данного плода (все плоды разные -у кого-то крупные родители — и дети крупные, а у кого-то родственники небольшие — и детки небольшие).

Поэтому не надо паниковать после таких неточных измерений.
Для более точного определения соответствия сроку размеров плода желательно сделать УЗИ — подробное исследование с измерением наиболее важных размеров тела ребенка поможет определить точно, есть проблема или ее нет. Также желательно провести исследование кровотока в сосудах плаценты, матки, плода. Так наиболее часто медленная прибавка веса ребенка связана с недостаточным его кровоснабжением. Допплеровское исследование помогает выявить эту причину. А дальше действовать по ситуации: если все нормально — продолжать следить за течением беременности.

Здраствуйте, у меня была гематома, но беременность смогли сохранить! Подскажите, пожалуйста, если гематома прошла и сейчас все нормально, с какого месяца беременности мне можно летать на самолете?

Если в настоящий момент по основным параметрам (УЗИ, базовые анализы, отсутствие симптомов угрозы выкидыша) все идет нормально, то противопоказаний для перелета на самолете нет.

Идеально было бы провести исследование для выявления причины появления гематомы (если оно не проводилось до сих пор). Поскольку если проблема существует, она может и не сопровождаться никакими симптомами (симптомы угрозы прерывания беременности, образование ретроплацентарной гематомы и пр). И в любой момент они могут появиться вновь. И это не будет являться следствием перелета на самолете.
Если же ситуация под контролем (Вы проходили обследование, получаете соответствующее лечение) — никаких противопоказаний к перелету нет.
Приятного путешествия!

Подскажите пожалуйста, с чем могут быть связаны боли в верхней части живота справа во время беременности (срок 20 недель). Боли проходят в лежачем состоянии через два часа. Приступы повторяются 2-3 раза в неделю. Кровянистых выделений нет. Какие исследования нужно сделать кроме УЗИ. Сейчас нахожусь за границей.
Желательно показаться врачу. Боли могут быть связаны как с физиологическими изменениями в организме беременной женщины (растяжение маточных связок), так и быть признаком заболевания — например — аппендицит, холецистит.

Желательно сдать клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи.

Это моя первая беременность мне 23г. У меня срок беременности конец 9 недели, чуть больше недели назад у меня начало болеть (в области, простите не знаю как объяснить, между ног по бокам не сами пол. губы, а рядом и лобок и боль обычно при хотьбе и ночью во время переворачивания. Болит как-будто как связки растянула или что-то в этом роде. Из-за чего такое может быть? Других жалоб нет. Нет не выделений ни болей в низу живота.

Нарушений, которые могут приводить к болям в области низа живота, лобка очень много.
Учитывая связь с движением, скорее всего, причина — нарушения со стороны позвоночника, костей таза, сустава между лобковыми костями (лобковый симфиз). Гормональные изменения во время беременности приводят к изменениям в состоянии хрящевой ткани и связок, что при наличии предрасполагающих условий (в прошлом травмы), может стать причиной болей. При этом в большинстве случаев пальпация (ощупывание) в области лобковых костей и точек выхода нервов приводит к болевым ощущениям.

Также боли могут быть связаны с повышением тонуса матки, с проблемами со стороны кишечника (как правило, при этом помимо болевых ощущений беспокоит нерегулярный характер стула, поносы или запоры, метеоризм), с заболеваниями мочевыводящих путей,
Желательно обратиться к специалисту.

Является ли оправланным назначение дюфастона и дексаметазона на основании угрозы прерывания (отслойка плодного яйца, беременность 5-6 недель) без проведения анализов гормонов? В анамнезе — замершая беременность и миома, все анализы на антитела и гормоны, сданные вне беременности, в норме.
При угрозе выкидыша в ряде случаев лек. препараты могут быть рекомендованы без проведения анализов. Это связано с тем, что на получение результатов анализов уходит некоторое время, и с терапией «можно опоздать». В этом случае врач назначает лекарства, ориентирусь на свой опыт.

Плацентарная недостаточность | UF Health, University of Florida Health

Определение

Плацента является связующим звеном между вами и вашим ребенком. Когда плацента не работает должным образом, ваш ребенок может получать от вас меньше кислорода и питательных веществ. В результате ваш ребенок может:

Плохо расти
Проявлять признаки стресса плода (это означает, что сердце ребенка не работает нормально)
Трудно переносить роды

Альтернативные названия

Плацентарная дисфункция; маточно-плацентарная сосудистая недостаточность; Маловодие

Причины

Плацента может плохо функционировать либо из-за проблем с беременностью, либо из-за социальных привычек. К ним могут относиться:

Диабет
Просрочка родов
Высокое кровяное давление во время беременности (преэклампсия)
Заболевания, повышающие вероятность образования тромбов у матери
Курение
Прием9 других наркотиков0008
Анемия

Некоторые лекарства также могут повышать риск плацентарной недостаточности.

В некоторых случаях плацента:

Может иметь аномальную форму
Может не вырасти достаточно большой (более вероятно, если вы вынашиваете близнецов или других близнецов)
Неправильно прикрепляется к поверхности матки
Отрывается от поверхности матки или кровоточит преждевременно

Симптомы

Женщина с плацентарной недостаточностью обычно не имеет никаких симптомов. Однако некоторые заболевания, такие как преэклампсия, которые могут быть симптоматическими, могут вызывать плацентарную недостаточность.

Обследования и тесты

Ваш поставщик медицинских услуг будет измерять размер вашей растущей матки (матки) при каждом посещении, начиная примерно с середины беременности.

Если ваша матка не растет должным образом, будет проведено ультразвуковое исследование для беременных. Этот тест позволит измерить размер и рост вашего ребенка, а также оценить размер и расположение плаценты.

В других случаях проблемы с плацентой или ростом вашего ребенка могут быть обнаружены при обычном УЗИ, которое проводится во время беременности.

В любом случае ваш врач назначит анализы для проверки состояния вашего ребенка. Анализы могут показать, что ваш ребенок активен и здоров, а количество амниотической жидкости в норме. Или эти тесты могут показать, что у ребенка есть проблемы.

Вас могут попросить вести ежедневный учет того, как часто ваш ребенок двигается или брыкается.

Лечение

Дальнейшие действия вашего врача зависят от:

Результаты анализов
Срок родов
Другие проблемы, которые могут присутствовать, такие как высокое кровяное давление или диабет

Если срок вашей беременности составляет менее 37 недель, а тесты показывают, что ваш ребенок не испытывает слишком большого стресса, ваш врач может принять решение подождать дольше. Иногда вам может понадобиться больше отдыха. Вы будете часто сдавать анализы, чтобы убедиться, что с вашим ребенком все в порядке. Лечение высокого кровяного давления или диабета также может помочь улучшить рост ребенка.

Если срок вашей беременности превышает 37 недель или анализы показывают, что у вашего ребенка плохое самочувствие, ваш врач может принять решение о родоразрешении. Роды могут быть вызваны (вам дадут лекарство, чтобы вызвать роды), или вам может потребоваться кесарево сечение (кесарево сечение).

Перспективы (Прогноз)

Проблемы с плацентой могут повлиять на рост развивающегося ребенка. Ребенок не может нормально расти и развиваться в утробе матери, если он не получает достаточного количества кислорода и питательных веществ.

Возможные осложнения

Осложнения, связанные с плацентарной недостаточностью, могут включать:

Преэклампсию
Преждевременные роды
Задержка внутриутробного роста (ЗВУР)0008
Снижение поступления кислорода к ребенку при рождении
Повышенный риск потери плода

Профилактика

Предродовой уход на ранних сроках беременности поможет обеспечить максимально возможное здоровье матери во время беременности.

Курение, алкоголь и другие рекреационные наркотики могут помешать росту ребенка. Отказ от этих веществ может помочь предотвратить плацентарную недостаточность и другие осложнения беременности.

Изображения

Ссылки

Benson AE, Филиал DW. Коллагеновые сосудистые заболевания при беременности. В: Landon MB, Galan HL, Jauniaux ERM и др., ред. Акушерство Габбе: нормальная и проблемная беременность . 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2021: глава 51.

Лаусман А, Королевство J; Комитет по охране здоровья матери и плода и соавт. Задержка внутриутробного развития: скрининг, диагностика и лечение. J Obstet Gynaecol Банка . 2013;35(8):741-748. PMID: 24007710, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24007710/.

Rampersad R, Macones GA. Поздняя и переношенная беременность. В: Landon MB, Galan HL, Jauniaux ERM и др., ред. Акушерство Габбе: нормальная и проблемная беременность . 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2021:глава 29.

Резник Р. Задержка внутриутробного развития. В: Резник Р., Локвуд С.Дж., Мур Т.Р., Грин М.Ф., Копел Дж.А., Сильвер Р.М., ред. Медицина матери и плода Кризи и Резника: принципы и практика . 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2019: глава 47.

Рассмотрено:

ЛаКуита Мартинес, доктор медицинских наук, отделение акушерства и гинекологии, больница Эмори Джонс Крик, Альфаретта, Джорджия. Также рассмотрены Дэвидом Зивом, доктором медицины, MHA, медицинским директором, Брендой Конауэй, редакционным директором, и A.D.A.M. Редакционная коллегия.

Роль генов гомеобокса в развитии плацентарной недостаточности — FullText — Fetal Diagnose and Therapy 2012, Vol. 32, No. 4

Ограничение внутриутробного развития плода (ЗВУР) является неблагоприятным исходом беременности, связанным со значительной перинатальной и детской заболеваемостью и смертностью, а также повышенным риском хронических заболеваний в более позднем возрасте во взрослой жизни. В то время как ряд материнских, эмбриональных и экологических факторов являются известными причинами ЗВУР, большинство случаев ЗВУР имеют неизвестную причину. Эти случаи ЗВУР часто связаны с плацентарной недостаточностью, возможно, в результате неправильного развития плаценты. Поэтому понимание молекулярных механизмов аномального развития плаценты при ЗВУР, связанной с плацентарной недостаточностью, приобретает все большее значение. Здесь мы рассмотрим наше понимание транскрипционного контроля нормального развития плаценты, а также IUGR человека, связанного с плацентарной недостаточностью. Мы также оцениваем потенциал понимания транскрипционного контроля как средства выявления новых молекулярных мишеней для обнаружения, диагностики и клинического лечения ЗВУР, связанного с плацентарной недостаточностью.

Введение

Ограничение внутриутробного развития (ЗВУР) — это неспособность плода достичь своего полного потенциала роста для гестационного возраста. ЗВУР встречается в 5–10% всех беременностей и связана со значительной перинатальной заболеваемостью и смертностью [1]. Регуляция роста плода является многофакторной и сложной. Нормальный рост плода определяется генетически предопределенным потенциалом роста и дополнительно модулируется факторами матери, плода, плаценты и окружающей среды [2]. ЗВУР обычно определяется как масса тела при рождении менее 10-го процентиля для беременности, а также признаки нарушения здоровья плода, такие как аномальная функция плаценты, оцениваемая с помощью допплерографии [3,4]. Также использовались различные пороговые значения, например, масса тела при рождении ниже 5-го или 3-го процентиля или окружность живота ниже 5-го или 2,5 процентиля [5]. Популяционные стандарты роста и веса плода, как уже упоминалось, все еще широко используются, но не учитывают индивидуальные различия. Индивидуальные калькуляторы процентилей массы тела при рождении, полученные от местного населения, улучшают дифференциацию между нормальным и аномальным ростом [6]. Однако совсем недавний метаанализ показал, что в настоящее время нет доступных данных рандомизированных испытаний, и указал, что необходимы дальнейшие крупные испытания для изучения преимуществ и недостатков использования индивидуальных диаграмм роста [7].

ЗВУР связаны с повышенным риском перинатальных осложнений, таких как недоношенность [8], мертворождение [8,9,10], неонатальная заболеваемость [11,12] и смертность [11,12]. Неблагоприятные исходы для новорожденных с ЗВУР включают нарушение нейропсихического развития [13,14], что приводит к снижению показателей интеллекта [15,16]. В то время как ЗВУР можно отнести к очевидным фетальным (например, хромосомным аномалиям), плацентарным (например, очевидным инфарктам), материнским (например, курение табака) и факторам окружающей среды (например, вирусным инфекциям), около 70% случаев не имеют известной причины. Эти беременности со ЗВУР, вторичным по отношению к маточно-плацентарной недостаточности, особенно подвержены риску из-за плохой функции плаценты и классифицируются как ЗВУР, связанные с плацентарной недостаточностью [11]. Поэтому понимание молекулярных механизмов аномального развития плаценты при ЗВУР, связанной с плацентарной недостаточностью, приобретает все большее значение.

Плацентарная недостаточность и связанные с ней трофобластные и сосудистые дефекты

Работа, описанная в этом предложении, сосредоточена на четко определенной группе беременностей с тяжелой ЗВУР, связанной с плацентарной недостаточностью [11]. Эти беременности подвержены риску из-за плохой функции плаценты [9] и характеризуются асимметричным ростом плода, изменением диастолической скорости пупочной артерии и уменьшением объема ликвора [10,11]. Как правило, плаценты меньше, чем в контроле, и имеют множество морфологических и функциональных дефектов [10,11]. Например, дефекты ворсин хориона, состоящих из наружного слоя клеток трофобласта, покрывающих капилляры, состоящие из эндотелиальных клеток, обычно обнаруживаются при ЗВУР.

Дефекты трофобласта при ЗВУР, связанные с плацентарной недостаточностью

Ворсинчатый отросток, определяемый пролиферацией трофобласта, снижен в пораженных ЗВУР плацентах и повышен апоптоз этих клеток [12,13]. Ворсинчатые трофобласты являются границей кровообращения плода и матери. Дефектная функция трофобласта снижает передачу питательных веществ и факторов роста плоду, ограничивая его рост [14]. Другим значительным дефектом ЗВУР является маточно-плацентарная ишемия из-за неспособности специализированных вневорсинчатых клеток трофобласта пролиферировать, мигрировать, внедряться и адекватно трансформировать и реконструировать спиральные артерии в плацентарном ложе [15].

Сосудистые дефекты при ЗВУР, связанные с плацентарной недостаточностью

Плацентарная сосудистая сеть формируется в результате васкулогенеза и двух различных фаз ангиогенеза: ветвления в первом и втором триместрах и неветвящегося ангиогенеза в третьем триместре [16]. Факторы роста, в том числе фактор роста гепатоцитов, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста плаценты, ангиопоэтины и ангиостатины, вырабатываются внутри ворсин и действуют локально через свои рецепторы, контролируя ангиогенез [11,17]. Раннее развитие плаценты происходит в условиях относительной гипоксии. Гипоксия способствует ангиогенезу и повышает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, в то время как подавляет плацентарный фактор роста [18]. Считается, что при ЗВУР относительно высокие уровни кислорода в межворсинчатом пространстве в контакте с неисправными трофобластами ворсинок плаценты ограничивают ангиогенез за счет изменений экспрессии и функции сосудистого эндотелиального фактора роста и плацентарного фактора роста. Сосудистые аномалии обнаруживаются в количестве и размере мелких капиллярных сосудов, состоящих из эндотелиальных клеток в ворсинчатых структурах, а также в степени ветвления ворсинчатой структуры. Эти дефекты препятствуют адекватному переносу питательных веществ к плоду [19].,20]. Таким образом, развитие трофобласта и эндотелиальных клеток должно быть скоординировано для оптимального роста плаценты, потому что важные процессы, зависящие от этих двух типов клеток, значительно затронуты при ЗВУР.

Молекулярные исследования для углубления понимания плацентарной недостаточности и потенциальной роли генов гомеобокса

Текущие стратегии, направленные на углубление нашего понимания роли плаценты в ЗВУР человека, используют микрочипы и протеомный анализ всей ткани плаценты в третьем триместре беременности, пораженной ЗВУР и контрольные плаценты [21,22]. Эти исследования показали, что многие белки и гены по-разному экспрессируются в конечной точке IUGR. Однако молекулярные процессы, которые приводят к ЗВУР, происходят очень рано в развитии плаценты, до того, как появятся какие-либо клинические признаки ЗВУР [23]. Гены факторов транскрипции экспрессируются в клетках трофобласта [23,24] и в эндотелиальных клетках [25] плаценты. Факторы транскрипции экспрессируются в плаценте первого триместра [26,27,28] и контролируют важные клеточные функции. Следовательно, аберрантная экспрессия фактора транскрипции может инициировать процессы, ведущие к ЗВУР, задолго до того, как будут обнаружены клинические признаки ЗВУР.

Гены гомеобокса

Гены гомеобокса составляют большое семейство транскрипционных факторов. Подавляющее количество данных показывает, что они регулируют эмбриональное развитие [29,30], репродуктивные процессы [31], нарушения роста и рак [32]. Гены гомеобокса также контролируют развитие плаценты у человека [24,33] и мыши [34,35,36,37]. Мутанты мыши предоставляют генетические доказательства того, что измененная экспрессия гена гомеобокса вызывает плацентарные дефекты [35,36,37] с признаками IUGR человека [35]. Наиболее важным для этой работы является то, что гены гомеобокса экспрессируются в двух важных типах клеток, которые не функционируют в плаценте, пораженной IUGR человека, трофобласте и эндотелиальных клетках.

Гены гомеобокса регулируют функции плацентарных клеток мыши, а мутации вызывают IUGR-подобные эффекты на животных моделях

Мутации гена гомеобокса мыши, Esx1 и Dlx3, вызывают IUGR-подобные эффекты у мышей, включая ограниченный рост плода и дефекты плаценты [38]. ,39]. экспрессия Esx1 ограничена плацентой; следовательно, у Esx1 мутантных мышей измененная плацентарная функция является причиной ограниченного роста плода. Длкс3 и Esx1 мутантные мыши обнаруживают специфические дефекты в лабиринтном трофобласте хориоаллантоисной плаценты [38,39]. Другие мышиные нокауты генов гомеобокса предоставили генетические доказательства того, что гены гомеобокса регулируют развитие сосудов и ангиогенез при развитии плаценты (rev. [35,36,37]). Следовательно, в модельных системах животных гены гомеобокса контролируют функции трофобласта и эндотелиальных клеток, а измененная экспрессия плацентарного гомеобокса может вызывать ограничение роста плода.

Доказательства, подтверждающие участие генов гомеобокса в плацентарной недостаточности

Наша стратегия для понимания молекулярных механизмов плацентарной функции в нормальных и пораженных ЗВУР плацентах человека включала (1) определение пространственно-временного паттерна экспрессии генов гомеобокса во время развития плаценты, которые имеют «эволюционная история» регуляции решений о судьбе клеток во время эмбрионального или взрослого развития, (2) определение того, были ли изменены уровни экспрессии специфического гена гомеобокса в плацентах, затронутых IUGR, по сравнению с контрольными группами, соответствующими беременности, (3) создание in vitro моделей плацентарных культивируемых клеток, которые «мимические» изменения экспрессии гена гомеобокса, наблюдаемые при IUGR, с использованием фенотипов потери или приобретения функции с использованием систем РНК-интерференции или плазмид сверхэкспрессии генов и (4) определение биологических функций генов-мишеней с использованием моделей in vitro. Сходные стратегии оказались очень успешными в выяснении транскрипционного контроля эндокринных функций во время развития плаценты мышей [37]. Используя эту стратегию, мы описали потенциальную роль транскрипционного контроля нескольких генов гомеобокса в клетках плацентарного трофобласта человека. В следующем разделе мы обобщим наше текущее понимание регуляции гена гомеобокса в развитии плаценты человека, более конкретно в функции вневорсинчатого трофобласта человека, и обсудим понимание новых механизмов, которые эти исследования выявляют в отношении дисфункции трофобласта, наблюдаемой при беременности с ЗВУР.

Экспрессия генов гомеобокса в плаценте человека

Гены гомеобокса, которые мы и другие определили как потенциально важные, анализируя характер их экспрессии в плаценте человека, представляют собой DLX3, DLX4, MSX2, GAX, ESX1L и HLX [ 26,38,39,40]. Эти гены также экспрессируются в эмбрионе, и некоторые из них играют важную роль в эмбриональном развитии [41,42].

Пространственный и временной анализ генов гомеобокса с использованием протеомных подходов в плаценте человека еще предстоит провести. Мы использовали гибридизацию in situ, иммуногистохимию и ПЦР в реальном времени для описания пространственной и временной экспрессии генов плацентарного гомеобокса человека [26,28,38,39].,40]. Мы также были первыми, кто идентифицировал экспрессию генов гомеобокса HLX1, DLX3, DLX4, MSX2 и GAX в эндотелиальных клетках плаценты [43] . Последующее профилирование экспрессии эндотелиальных клеток плаценты на микрочипах выявило дополнительные гомеобоксные гены HEX, TGIF, LHX6 и MEIS2E , которые экспрессируются в эндотелиальных клетках плаценты на различных уровнях [43]. Однако функциональная роль этих генов в развитии плаценты человека и плацентах, пораженных IUGR, еще предстоит изучить.

Гены гомеобокса по-разному экспрессируются в плацентах ЗВУР по сравнению с контрольными группами, соответствующими беременностям Плаценты, пораженные ЗВУР, и контрольные группы, соответствующие сроку беременности (таблица 1) [44,45,46,47].

HLX1  [44] и ESX1L [45] продемонстрировали снижение экспрессии в плацентах, пораженных IUGR, по сравнению с контрольной группой, соответствующей сроку беременности. Мы также сообщили об увеличении экспрессии DLX4 и DLX3 в IUGR [47,48], тогда как GAX и MSX2 не показывают существенной разницы (Murthi et al., неопубликованные данные). Однако еще предстоит выяснить, связаны ли эти изменения в экспрессии гена гомеобокса со временем начала ЗВУР. В настоящее время мы изучаем изменения экспрессии гена гомеобокса при преэклампсии при беременности с ЗВУР или без нее.

Таблица 1

Краткое изложение паттернов экспрессии генов гомеобокса в плацентах IUGR

Создание моделей in vitro для имитации изменений в экспрессии гена гомеобокса, наблюдаемых при ЗВУР, связанных с плацентарной недостаточностью

Мы имитировали изменения в экспрессии HLX , наблюдаемые при ЗВУР, в культивируемых плацентарных клетках in vitro. HLX был выбран для этих первоначальных исследований как хороший кандидат для регуляции пролиферации и/или дифференцировки трофобластов. Наше обоснование заключалось в том, что в других системах HLX регулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток [49].,50], а эктопическая экспрессия Hlx у голых мышей приводит к образованию опухоли [50]; измененная экспрессия мРНК HLX человека связана с раком молочной железы [51] и колоректальным раком [52].

Экспрессия HLX значительно снижена при ЗВУР человека [44]. Мы проверили представление о том, что HLX играет потенциальную причинную роль в IUGR, используя короткие интерферирующие (siRNA) олигонуклеотиды для снижения экспрессии HLX в экстраворсинчатых клеточных линиях трофобласта SGHPL-4 и HTR8 [53]. Эти исследования показали, что HLX необходим для пролиферации и миграции трофобласта, но не для инвазии трофобласта [53,54].

Недавно мы сообщили о сверхэкспрессии DLX3 в модели клеток трофобласта ворсинок BeWo, чтобы имитировать эффект повышенной экспрессии DLX3 , который мы наблюдали в клетках трофобласта ворсинок, пораженных IUGR. Сверхэкспрессия DLX3 в клетках BeWo увеличивала их дифференцировочный потенциал для слияния, о чем свидетельствовала повышенная экспрессия маркеров слияния трофобластов βhCG, синцитина и 3βHSD [48]. Мы дополнили исследование сверхэкспрессии, проведя инактивацию siRNA DLX3 в клетках BeWo, что предоставило дополнительные доказательства того, что DLX3 необходим для слияния трофобластов [55].

Идентификация генов-мишеней гомеобоксных генов в клетках плаценты человека

Гомеобоксные гены контролируют транскрипцию, связываясь с регуляторными элементами в промоторных областях генов-мишеней [29]. Гены-мишени гомеобокса часто выполняют специализированную роль в клеточной дифференцировке [56]. Следовательно, идентификация генов-мишеней может выявить молекулярные пути, ответственные за важные функции плацентарных клеток. Эти пути могут быть затронуты при IUGR.

Предыдущие исследования в других системах показали, что ингибирование HLX нарушало пролиферацию CD34+ клеток костного мозга в ответ на стимуляцию цитокинами, индуцируя дифференцировку этих клеток. Кроме того, ингибирование HLX снижало уровни экспрессии мРНК c-myc , c-fos , cyclin B и p34 ^cdc2 [57]. Было предсказано, что эти гены, регулирующие клеточный цикл, участвуют в функции клеток трофобласта [58]. С помощью siRNA-опосредованной инактивации HLX , мы исследовали механизмы, с помощью которых HLX опосредует вневорсинчатую функцию трофобласта в нормальных и пораженных IUGR плацентах. Мы выделили миРНК в модели трофобласта in vitro, такие как SGHPL-4 и HTR-8/SVneo, и обнаружили изменения в экспрессии генов с использованием специфических для пути ПЦР-матриц с низкой плотностью для сигнальных путей MAP (митоген-активируемая сигнализация)-киназы. Мы идентифицировали четыре нижестоящих гена-мишени HLX , CCNB1, MYC, CDKN1C и JUN, 9.0172, которые ранее были идентифицированы как гены-мишени HLX в гемопоэтических клетках-предшественниках, и новые гены-мишени RB1, EGR1 и ELK1 в культивируемых клетках трофобласта. Эти гены-мишени являются важными регуляторами клеточного цикла [54]. Таким образом, наши исследования показали, что ген гомеобокса HLX нацелен на гены, регулирующие клеточный цикл в клетках трофобласта.

Экспрессию кандидата-мишени HLX оценивали в плацентах, пораженных IUGR. Эти данные показали, что прогрессирование клеточного цикла было нарушено в тканях IUGR, о чем свидетельствует повышенная экспрессия регуляторов RB1 и MYC , а также снижение экспрессии CDKN1C, CCNB1 и JUN в плацентах, пораженных ЗВУР, по сравнению с контрольной группой, соответствующей сроку беременности [53]. Наши исследования показали, что изменения в экспрессии гена-мишени, наблюдаемые после опосредованного миРНК нокдауна экспрессии HLX в культивируемых клетках плацентарного трофобласта, согласуются с изменениями в экспрессии гена-мишени, наблюдаемыми в тканях IUGR человека, где уровни HLX были снижены.

Выводы и будущие направления

За последнее десятилетие был достигнут быстрый прогресс в понимании развития плаценты и ее регуляторных молекул. Развитие плаценты, как и развитие других эмбриональных органов, проходит через множество стадий, и к настоящему времени идентифицированы некоторые ключевые регуляторы. Однако требуется дополнительная работа для завершения анализа как молекулярных, так и клеточных событий на различных типах клеток плаценты человека. Из наших данных видно, что в клетках трофобласта гомеобоксный ген HLX и DLX3 регулируют гены клеточного цикла, которые контролируют клеточную пролиферацию и слияние клеток трофобласта. При ЗВУР сниженные уровни HLX изменяют экспрессию генов клеточного цикла, что может вызывать аномальную пролиферацию клеток, характерную для ЗВУР с плацентарной недостаточностью (рис. 1). Исследования мишеней других генов гомеобокса могут выявить другие важные или новые регуляторные пути, которые являются аномальными при ЗВУР.

Рис. 1

На этой блок-схеме показано, как регуляция экспрессии гена гомеобокса факторами роста и цитокинами контролирует основные клеточные функции, такие как пролиферация, миграция, инвазия, дифференцировка и апоптоз плацентарных клеток. Дифференциальная экспрессия генов гомеобокса может вызывать аномальную функцию трофобласта, характерную для ЗВУР, связанного с плацентарной недостаточностью.

Применяемая нами стратегия привела к идентификации генов гомеобокса, которые экспрессируются при нормальном развитии плаценты и проявляют измененную экспрессию при ЗВУР с плацентарной недостаточностью. Функциональные анализы после инактивации целевого гена в культивируемых клетках показывают, что гомеобоксные гены контролируют важные функции в плацентарных клетках. Открытие мишеней гомеобоксных генов выявило гены и пути, ранее не участвовавшие в ЗВУР с плацентарной недостаточностью. Эти гены-мишени и пути будут оцениваться на предмет их прогностического, диагностического и терапевтического потенциала в будущем.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.