📜 Инструкция по применению Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) 💊 Состав препарата Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) ✅ Применение препарата Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) 📅 Условия хранения Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) ⏳ Срок годности Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) Сохраните у себя Поиск аналогов Описание лекарственного препарата Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная) (Serum antitetanicum purificatum concentratum) Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2010 года, дата обновления: 2020. Владелец регистрационного удостоверения:НПО МИКРОГЕН, AO (Россия) Код ATX: J07AM01 (Столбнячный анатоксин) Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Сыворотка противостолбнячная лошадиная очищенная концентрированная (Сыворотка противостолбнячная)
Ампулы (5) в комплекте с сывороткой лошадиной разведенной 1:100 (амп. 1 мл) и ножом ампульным — пачки картонные.
Ампулы (5) в комплекте с сывороткой лошадиной разведенной 1:100 (амп. 1 мл) и ножом ампульным — пачки картонные.
Ампулы (5) в комплекте с сывороткой лошадиной разведенной 1:100 (амп. 1 мл) и ножом ампульным — пачки картонные.
Ампулы (5) в комплекте с сывороткой лошадиной разведенной 1:100 (амп. Клинико-фармакологическая группа: Иммунологический препарат. Сыворотка Фармако-терапевтическая группа: МИБП-глобулин Сохраните у себя |
07.10
1 мл) и ножом ампульным — пачки картонные.актуальность в условиях военного времени
27.06.2022
В условиях войны ранения и травмы могут быть вызваны не только огнестрельным оружием, но и разрушением сооружений, разлетанием обломков и осколков, возгоранием помещений, потерей домов, переохлаждением. Травмы, ожоги и отморожения обладают высоким риском инфицирования. В этих случаях, важно помнить об опасности заражения столбняком в случае попадания в рану:
- почвы,
- частиц загрязненной одежды,
- обломков древесины.
Микроорганизм Clostridium tetani, возбудитель столбняка, является убиквитарным, распространенным везде в природе, включая микрофлору кишечника человека.
Столбняк
Экстренная профилактика столбняка на территории Украины регулируется приказом Минздрава №198 от 05.08.1999 и предусматривает первичную хирургическую обработку раны с одновременной специфической иммунопрофилактикой. Назначение средств для экстренной иммунопрофилактики столбняка осуществляется дифференцированно в зависимости от наличия документального подтверждения о прививках, или данных иммунологического контроля напряженности противостолбнячного иммунитета, а также учитывая характер травмы.
|
Полный курс вакцинации |
Дети подростки |
Независимо от срока |
АП |
ППС |
ППИ |
|
Без последней ревакцинации |
Дети подростки |
Независимо от срока |
0,5 мл АП-а |
— |
— |
|
Взрослые |
Взрослые |
<5 лет от ост. дозы > 5 лет от ост. дозы |
— 0,5 мл АП-а |
— |
— |
|
Две прививки |
Все |
<5 лет от ост. > 5 лет от ост. дозы |
0,5 мл АП-а 1 мл АП-а |
— 250 МЕ ППЛІ |
— 3000 МЕ ППС |
|
Одна прививка |
Все |
<2 года от ост. дозы > 2 года от ост. дозы |
0,5 мл АП-а 1 мл АП-а |
— 250 МЕ ППЛИ |
— 3000 МЕ ППС |
|
Не вакцинированные |
Дети до 5 мес Другие |
— 1 мл АП-а |
250 МЕ ППЛИ 250 МЕ ППЛИ |
3000 МЕ ППС 3000 МЕ ППС |
дозы
АП-анатоксин – адсорбированный столбнячный анатоксин
ППЛИ – противостолбнячный человеческий иммуноглобулин
ППС – противостолбнячная сыворотка
К потенциально «инфицированным» ранам относятся:
- ампутация,
- мацерация,
- открытый перелом,
- колотые и рваные раны, глубже 1 см, продолжительностью более 6 ч, с признаками некроза,
- огнестрельные раны,
- ожоги и отморожения II-IV степеней,
- загрязненные (грунт, заноза, фекалии, ткань).
К «инфицированным ранам» относят:
- пупочную рану при родах вне стационара,
- внебольничный аборт,
- проникающие раны кишечника,
- абсцессы,
- некрозы,
- укусы животных.
Экстренная иммунопрофилактика проводится в период до 20 дня с момента получения травмы. Активная иммунопрофилактика может осуществляться как моновакцинами, так и любыми комбинированными препаратами, содержащими столбнячный анатоксин. В случае необходимости дополнительно пассивной иммунопрофилактики — иммуноглобулином противостолбнячным человека (ППЛИ) и, при его отсутствии, сывороткой противостолбнячной лошадиной очищенной концентрированной (ППС).
Гепатит В
Условия инфицирования: контакт поврежденных кожных покровов или слизистых с кровью инфицированного человека, незащищенный половой контакт.
Постконтактная иммунопрофилактика зависит от наличия вакцинации и уровня поствакцинальных антител:
Невакцинированные: иммуноглобулин 0,06 мл/кг в/м в течение 24 часов после контакта со следующей серией вакцинации против гепатита В (0-1-6 мес.
, 0-14-21 день-12 мес.)
Вакцинированные:
| Уровень анти-HBsAg IgG | |
|
< 10 МО/л |
> 10 МО/л |
|
Иммуноглобулин 0,06 мл/кг в/м в течение 24 часов после контакта со следующей со следующей бустерной дозой вакцины против гепатита В или повторной серией вакцинации против (0-1-6 мес., 0-14-21 день-12 мес.) |
не нуждаются в профилактике
|
Независимо от проведения экстренной профилактики лицам, имевшим контакт с инфицированным или вероятным материалом, показан контроль HBsАg – 0, 6 недель, 3, 6, 12 мес.
Лицам, не имевших ответа на первичную серию вакцинации против гепатита В, показан повторный цикл вакцинации 3 дозами вакцины с последующим контролем уровня антител к HBsAg через 1-2 мес.
после последней дозы вакцины.
Для того чтобы не возникало необходимости в решении срочных вопросов, связанных с экстренной иммунопрофилактикой, оптимальным является контроль наличия вакцинации (3 дозы против гепатита В, в любом возрасте, столбняка – согласно Национальному календарю в соответствии с возрастом) и ревакцинации (взрослым каждые 10 лет вакциной АДП-М). Однако в условиях военного времени документы о наличии прививок могут быть утрачены или недоступны. В таком случае уровень поствакцинальных антител можно проверить лабораторно:
- к столбняку — антитела к столбнячному анатоксину, IgG
- к гепатиту В — антитела к HBsAg
Источники:
- Приказ Минздрава Украины №198 от 05.08.1999 «Об усовершенствовании профилактики, диагностики и лечения столбняка»
- Bader M.S., McKINSEY D. S. Postexposure prophylaxis для общих infectious diseases// American Family Physician, Volume 88, Number 1, 2013.
- Bader M.S. et al. Postexposure management of infectious diseases// CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 84 • NUMBER 1 JANUARY 2017.
0 0
Оценить удовлетворенность
ДІЛА для Вас
Служба клинического консалтинга по вопросам клинического сопровождения врачей и пациентов перед визитом к врачу
0-800-600-911
История, обширная характеристика и проблема противостолбнячной сыворотки времен Первой мировой войны: волнующие пережитки и обманутые надежды
Резюме
Во время Первой мировой войны (ПМВ) инфекционные заболевания, включая столбняк, были одной из наиболее важных причин смерти. Несмотря на то, что до войны эффективность противостолбнячной сыворотки была несколько спорной, она сыграла ключевую роль в снижении смертности от этого заболевания. Флакон с противостолбнячной сывороткой времен Первой мировой войны, оставленный армией США на поле боя во Франции, был взят из частной коллекции и вскрыт.
Сыворотка, содержащаяся внутри, была охарактеризована ортогональными биохимическими методами, чтобы определить, могут ли какие-либо нейтрализующие IgG остаться после 100 лет хранения. Анализ in vitro с помощью эксклюзионной хроматографии и электрофореза белков сыворотки позволил предположить наличие остаточного IgG. Несмотря на наши надежды, эти IgG не смогли защитить мышей от заражения столбнячным токсином в нейтрализующем анализе. Несмотря на то, что наши результаты указывают на присутствие оставшихся IgG в сыворотке, они были функционально отключены. Эти результаты показывают, что одной неясности недостаточно для защиты IgG от деградации в течение очень длительных периодов времени при комнатной температуре.
Основные моменты
Антисыворотка против столбняка нашла свое место в терапевтическом арсенале во время Первой мировой войны
Флакон столетней давности со столбнячной антисывороткой был открыт для биохимического исследования и определения характеристик in vivo
Биохимические анализы выявили наличие белков, обладающих всеми характеристиками IgG
Сыворотка не смогла защитить мышей от токсического заражения
Предыстория
28 июня 1914 года в Сараево Гаврило Принцип убивает герцога Франциска Фердинанда.
Это нападение обрекает мир на смертоносную войну, в результате которой погибнут десятки миллионов военных и гражданских лиц и около 20 миллионов человек. Помимо пуль и бомб раневая инфекция была первой среди причин смерти. Основными инфекциями были газовая гангрена и столбняк, вызванные микробами, принадлежащими к Род Clostridium .
C. tetani впервые выделен и культивирован С. Китасато в 1889 г. [1]. В следующем году Китасато и фон Беринг опубликовали свои выводы о передаче иммунитета против дифтерии и столбняка через сыворотку у животных [2], положив начало эре серотерапии, хотя впервые эта концепция была описана французскими физиологами [3]. В то время как противодифтерийная серотерапия быстро удовлетворяла медицинские потребности и распространялась по всему миру, противостолбнячная серотерапия вряд ли нашла свое место до Первой мировой войны. Действительно, в отличие от антисыворотки против дифтерии, противостолбнячная антисыворотка (ТАС) была относительно неэффективна при использовании в лечебных целях, т.
е. после начало симптомов, как на животных моделях, так и у человека [4, 5]. Как объяснил Эдмон Нокар (1850–1819 гг.03) еще в 1895 г. заболевание напрямую зависит от присутствия столбнячного токсина в центральной нервной системе [6], где его можно нейтрализовать только непосредственным введением ТАС локально [7, 8], очень необычная процедура в рутинной клинической практике! Вскоре было предложено использовать ТАС профилактически и систематически [8, 9], но хирургов это вряд ли убедило из-за его недостаточной эффективности при наличии симптомов. В начале конфликта руководство Парка и Дэвиса четко резюмирует ситуацию: «Некоторые клиницисты отрицают, что его результаты являются излечивающими, хотя есть множество доказательств того, что его своевременное введение действительно предотвращает столбняк» [10].
Во время Первой мировой войны, из-за вездесущей грязи, солдаты были особенно подвержены риску заражения столбняком, либо из-за глубоких ран, либо из-за траншейной болезни, и вскоре столбняк стал приоритетной проблемой.
В период с августа по октябрь 1914 г. в немецких военных госпиталях 15-го армейского корпуса было зарегистрировано 1744 случая столбняка среди 27 677 раненых солдат [11]. В британской армии заболеваемость столбняком среди раненых солдат составляла 32 случая на 1000 человек за единственный месяц октябрь 1914 г. [12]. Систематизация профилактических ТАС в 1914 резко снизилась заболеваемость столбняком. По обе стороны линии фронта потребность в ТАС соответственно возросла, а дефицит привел к закупке сыворотки в нейтральных странах, таких как США, в основном в интересах Parke and Davis Laboratories. Этот пионер в области биопрепаратов был первой лабораторией, получившей лицензию на производство ТАС [13]. Для удовлетворения спроса было выведено и иммунизировано более 600 лошадей [14]. Лошадей иммунизировали возрастающими дозами вирулентного C. tetani 9.0030 культуральный бульон каждые 8 дней, «до тех пор, пока не проявится реакция на культуру и в крови не появится максимальное количество единиц иммунитета, которое можно получить от этого отдельного животного» [15].
В 1900-х поддержание холодовой цепи было бы настоящей проблемой, особенно на поле боя. Только в 1911 г. французская лаборатория «Институт Пастера», производящая ТАС, наконец установила свой первый газовый холодильник для хранения противодифтерийной и противостолбнячной сыворотки [16]. Таким образом, вполне вероятно, что на передовых медицинских форпостах лекарства, предназначенные для применения в окопах, должны были храниться либо при температуре окружающей среды, либо наполовину зарытыми в землю. Иммуноглобулины известны своей высокой стабильностью и устойчивостью к протеолизу. Самые длительные исследования стабильности, проведенные до сих пор, показали, что IgG может оставаться стабильным в течение 25 лет при хранении при - 25 °C [17]. В свете этой информации мы вскрыли и охарактеризовали остатки противостолбнячной сыворотки столетней давности из частной коллекции, для которой не было сведений об условиях хранения. Ортогональные методы in vitro и in vivo были применены для поиска интактных IgG и нейтрализующей способности против столбнячного токсина.
В этой работе приводится информация о стабильности IgG, хранящихся в защищенном от света запечатанном стеклянном флаконе при температуре окружающей среды более ста лет.
Методы
Сыворотка
Использовали противостолбнячную сыворотку от Parke, Davis & Co., номер партии: 042415-A. Флакон вскрывали в стерильных условиях в изоляторе. Сыворотку экстрагировали иглой 19G, последовательно фильтровали с помощью наконечников шприцевого фильтра PES 2 мкм, 0,45 мкм и 0,2 мкм и делили на аликвоты по 1 мл. Аликвоты, использованные для SEC и электрофореза белков сыворотки, хранили при температуре + 4 °C; другие были мгновенно заморожены в жидком азоте и хранились при температуре - 80 °C для отправки в сухом льду для экспериментов in vivo. Контрольная сыворотка от живой лошади была любезно предоставлена Даниэлем Гийомом из Национального института агрономических исследований, Нузилли, Франция.
Измерение концентрации белка
Спектрофотометрическое измерение концентрации белка
Использовали прибор Nanodrop 2000 (ThermoFisher Science).
В качестве холостого опыта использовали фосфатно-солевой буфер. Образец объемом 2 мкл загружали в измерительную ячейку. Как измерительную ячейку, так и плечо ополаскивали дистиллированной водой и вытирали чистой хлопчатобумажной салфеткой между каждым образцом. Измерение концентрации белка проводили с помощью программы «Белок А280».
Эксклюзионная хроматография
SEC проводили на Alliance e2695 (Waters), оборудованном Wyatt miniDawn Treos и Optilab T-rEx (Wyatt Technology Europe GmbH). Использовали колонку AGILENT BIOSEC3 (300 мм ×7,8 мм, частицы 3 мкм, поры 300 Å). В колонку вводили в общей сложности 100 мкг каждого образца и разделяли при скорости потока 1 мл/мин. Буфер для элюирования представлял собой PBS, pH 7,2. УФ-детектирование выполняли при 280 нм с помощью прибора PDA 2998 (Waters), тогда как детектирование MALLS выполняли с использованием трех углов (43,6°; 90,0°; 136,4°) детектор miniDawn Treos (Wyatt Technology Europe), работающий с твердотельным лазером мощностью 60 мВт с длиной волны 658 нм.
Молекулярные массы, соответствующие пикам антител, рассчитывали с помощью программного обеспечения Astra версии 6.0.6 (Wyatt Technology Europe). Использовали дифференциальный показатель преломления или dn/dc, равный 0,185 (мл/г), и второй вириальный коэффициент, равный 0. Молекулярные массы рассчитывали по уравнению Зимма. Бычий альбумин и коммерческий трастузумаб использовали в качестве контроля альбумина и IgG соответственно.
Электрофорез белков сыворотки
Электрофорез капиллярной зоны проводили на системе Capillarys 2® (Sebia, Франция). После введения 40 мкл сыворотки в анод выполняли разделение белков путем приложения напряжения 9 кВ в течение 2,5 мин в капиллярах из плавленого кварца, заполненных боратным буфером с pH 10, при 35,5 °C. Белки обнаруживали путем измерения УФ-поглощения при 200 нм на конце катодного капилляра. Все реагенты были предоставлены Sebia в виде коммерческого набора, включающего буферный раствор, промывочный раствор, разбавитель образца и пластиковые расходные материалы.
Анализ данных выполняли с помощью программного пакета Phoresis (Sebia, Франция).
Площади пиков, определенные с помощью системы Capillarys 2®, были преобразованы в граммы на литр с использованием значения общего белка, которое было измерено на анализаторе Cobas c6000® (Roche, Франция) с помощью биуретового метода.
Измерение in vivo способности нейтрализовать столбнячный токсин
Животные происходят из Центрального биотериума Института Бутантана, одобренного Комитетом по этике использования животных Института Бутантана, протокол 1477/13. Национальные руководящие принципы, используемые в этом исследовании, разработаны Национальным советом по экспериментам на животных — CONCEA. Для этого анализа было приготовлено пять различных разведений эталонного противостолбнячного антитоксина и 5 различных разведений испытуемого образца с коэффициентом разбавления 1,2. Каждое разведение содержало переменный объем эталонного антитоксина или испытуемого образца, фиксированный объем столбнячного токсина и необходимое количество физиологического раствора с 1% пептоном, чтобы общий объем составлял 2,4 мл.
Эти разведения инкубировали в печи при температуре 37 °C в течение 1 часа. После периода инкубации 0,5 мл каждого разведения инокулировали 10 мышам-альбиносам ( Mus musculus ) линии Swiss Webster обоего пола и весом от 17 до 22 г, всего 100 мышей. За мышами наблюдали в течение 96 часов, в течение которых регистрировали число живых/привитых, а затем рассчитывали активность нейтрализации сыворотки с помощью статистической программы. В конце анализов животных подвергали эвтаназии с помощью передозировки анестетика гидрохлорида кетамина (300 мг/кг) и гидрохлорида ксилазина (30 мг/кг), введенных внутрибрюшинно. Это стандартная процедура для противостолбнячной сыворотки.
Результаты
Описание флакона и упаковки
Флакон находился в цилиндрическом деревянном ящике (рис. 1). Сыворотка находилась в маленьком флаконе из янтарного стекла, закрытом резиновой пробкой, запечатанной материалом, который мог быть состаренным воском или парафином. Слегка поврежденная этикетка содержала 14 строк текста черными и красными чернилами, согласно которым сыворотка содержала 1500 противостолбнячных единиц и была приготовлена в «Биологических лабораториях PARKE, DAVIS & Co.
, DETROIT, MICH.U.S.A.». Срок годности партии 8.07.19.20, с возможностью использования в течение более длительного периода «при соблюдении надлежащих условий» (см. этикетку), т.е. при постоянной температуре от 4 до 15 °C. Полный текст этикетки представлен в табл. 1. Интересно, что ни на первичной упаковке, ни на самом деревянном ящике не было упоминания о дате изготовления, а наши попытки найти записи, содержащие трек номера партии, не увенчались успехом. Однако, поскольку ТАС был обнаружен во Франции и предположительно был импортирован армией США, мы предполагаем, что он был изготовлен либо в 1917 или в 1918 г.
Фотография флакона и упаковки противостолбнячной антисыворотки
Изображение в полный размер
SEC) Исторический образец был введен в систему ВЭЖХ вместе с тремя контролями: бычий сывороточный альбумин, ритуксимаб, моноклональный IgG1κ и лошадиная сыворотка от живой лошади.
Хроматограмма TAS времен Первой мировой войны содержала два широких плохо разрешенных пика около 7,5 и 8,5 минут и несколько второстепенных пиков. Это затруднило наши попытки рассчитать предполагаемые молекулярные массы основных пиков с помощью многоуглового рассеяния лазерного света в сочетании с рефрактометрией (MALLS-Rf). Хроматограмма бычьего сывороточного альбумина состоит из 2 основных пиков (рис. 2), около 7,7 и 8,6 минут, соответствующих димерной и мономерной формам соответственно, что подтверждается молярной массой из MALLS-Rf (дополнительный рисунок 1). Пик контрольного мономерного IgG элюировался примерно через 7,8 мин. Хроматограмма контрольной лошадиной сыворотки содержала два основных пика, элюированных через 7,7 и 8,4 минуты соответственно, и два второстепенных пика через 3,5 и 6 минут.
Эксклюзионная хроматография Анализ альбумина (черный), моноклонального IgG (серый), контрольной лошадиной сыворотки (синий) и противостолбнячной антисыворотки времен Первой мировой войны (красный).
Последний содержит несколько плечевых пиков, которые не поддаются дальнейшему анализу, но могут соответствовать иммуноглобулинам, продуктам фрагментации и другим молекулам с низкой молекулярной массой контрольная лошадиная сыворотка и TAS со средними значениями 70 г/л и 75 г/л соответственно. Профиль ТФЭ контрольной лошадиной сыворотки содержал 52,8% альбумина против 49%.0,5% в ТАС. Перераспределение гамма-глобулина показало важные расхождения и было трудно интерпретировать из-за аномальных профилей миграции (рис. 3). В контрольной сыворотке гамма-глобулины составляли 22,6% от общего количества белков плазмы против 1,6% в ТАС, что соответствует 1,2 г/л. Следует отметить, что этот расчет был выполнен для пиков, которые, по-видимому, лучше всего соответствовали своим аналогам в свежевыделенной сыворотке.
Профили электрофореза белков сыворотки контрольной лошадиной сыворотки a и антисыворотка против столбняка времен Первой мировой войны b .
Процентное содержание и концентрация белков для каждого пика указаны ниже на графике
Изображение в натуральную величину
Оценка противостолбнячной активности сыворотки in vivo
Все животные были здоровы и не подвергались тестированию до начала эксперимента. К сожалению, никакой разницы в защите от столбняка между обработанными и контрольными мышами не наблюдалось, независимо от разведения TAS (данные не показаны).
Обсуждение
В этой работе мы провели углубленную физико-химическую и биологическую характеристику TAS лошади столетней давности, чтобы определить, сохранились ли некоторые IgG и могли ли они сохранять какую-либо активность против токсина при температуре окружающей среды в их оригинальной упаковке. Насколько нам известно, это первое исследование такой старой антисыворотки. Мы сначала искали наличие иммуноглобулинов в сыворотке. Анализы SEC и SPE показали сходство между одновременным контролем и TAS времен Первой мировой войны. Интерпретация пиков в обоих методах была затруднена аномальным аспектом как хроматограмм, так и электрофореграмм.
Известно, что деградация иммуноглобулина происходит посредством неферментативных процессов, таких как дезамидирование остатков аспарагина или фрагментация и агрегация [18]. Это явление, как правило, ограничено, но никогда не анализировалось на таких обширных периодах. Несмотря на это, нельзя исключать персистентность иммуноглобулинов в обоих методах.
Несмотря на то, что присутствие IgG на этой стадии было только гипотетическим, мы оценили нейтрализующую способность TAS, надеясь обнаружить слабый титр. К сожалению, анализы in vivo не смогли обнаружить какой-либо остаточной активности, а это означает, что сыворотка не сохранила никакой нейтрализующей способности по отношению к столбнячному токсину, вероятно, из-за физико-химической нестабильности, такой как агрегация, расщепление и конформационные изменения, такие как частичное развертывание.
Заключение
IgG хорошо известны своей устойчивостью к протеолизу и высокой стабильностью. Однако 100 лет консервации в субоптимальных условиях превзошли эту стабильность.
Как указано на оригинальной упаковке, антисыворотка может сохранять свою эффективность после истечения срока годности при условии хранения в соответствующих условиях, без дополнительных сведений о том, как долго. Кажется, что 100 лет — это слишком много, или условия хранения были неподходящие.
Наличие данных и материалов
Все данные доступны по запросу соответствующему автору.
Сокращения
- SEC:
Эксклюзионная хроматография
- ТЧП:
Электрофорез белков сыворотки
- ТОРГОВЫЕ ЦЕНТРЫ:
Многоугольное лазерное рассеяние света
- RF:
Рефрактометрия
- ТАС:
Антисыворотка против столбняка
Ссылки
Беринг Э фон. Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der столбняк-Immunität bei Thieren; 1890.
Lahaie Y-M, Watier H. Вклад физиологов в выявление гуморального компонента иммунитета в XIX веке. mAbs. 2017; 9: 774–80.
Артикул Google Scholar
Бертон-Фаннинг Ф.В. Антитоксиновая терапия столбняка. Br Med J. 1894.
Hewlett RT. противостолбнячный антитоксин; его приготовление и свойства. Br Med J. 1895; 1: 464–5.
Артикул КАС Google Scholar
Nocard E. Sur la sérothérapie du tétanos. Essais de traitement préventif. Bull Acad Méd. 1895; xxxiv: 407–18.
Google Scholar
Образец D. Лечение столбняка внутримозговой инъекцией антитоксина: с подробностями случая лечения этим методом с последующим выздоровлением. Бр Мед Дж. 1899;1:10–2.
Артикул КАС Google Scholar
Стратерс Дж.В. Лечение столбняка. Edinb Med J. 1908; 1: 218–22.
Артикул Google Scholar
Парк, Дэвис и компания. Руководство по биологической терапии; сыворотки, бактерины, филакогены, туберкулины, железистые экстракты, токсины, культуры, антигены и т. д. Детройт: Press of Parke, Davis & Company; 1914. https://catalog.hathitrust.org/Record/001582231
Google Scholar
Брюс Д. Заметка о заболеваемости столбняком среди раненых солдат. Br Med J. 1917; 1: 118–9.
Артикул КАС Google Scholar
Еженедельные отчеты за 10 июля 1914 г. Отдел общественного здравоохранения 1914; 1809–83.
Hoefle ML. Ранняя история Parke-Davis and Company. Бык Хист Хим. 2000;25:28.
КАС Google Scholar
Mohler JR, Eichhorn A. Необходимость контроля и стандартизации производства ветеринарного противостолбнячного антитоксина. Вашингтон, округ Колумбия: Министерство сельского хозяйства США; 1909.
Google Scholar
Гислефосс Р.Е., Гримсруд Т.К., Мёркрид Л. Стабильность выбранных белков сыворотки после длительного хранения в банке сывороток Янус. Clin Chem Lab Med. 2009;47. https://doi.org/10.1515/CCLM.2009.121.
Коррейя Ир. Стабильность изотипов IgG в сыворотке. mAbs. 2010;2:221–32.
Артикул Google Scholar
«>Китасато С. Убер ден Столбнячная палочка. Z Hyg. 1889; 7: 225–34.
Google Scholar
«>Roux E, Borrel A. Церебральный столбняк и иммунитет против столбняка. Энн Инст Пастер. 1898; 4: 225–39.
Google Scholar
«>Wever PC, van Bergen L. Профилактика столбняка во время Первой мировой войны. Мед Гуманит. 2012; 38:78–82.
Артикул Google Scholar
«>Gachelin G. La naissance des biotechnologies pharmaceutiques en France (1887–1914): Le sérum antidiphtérique de l’Institut Pasteur. Париж: Presses Universitaires de France; 2013.
Google Scholar
Скачать ссылки
Благодарности
Авторы благодарят проф. Philippe Billiald за его любезную помощь, Daniel Bourry за фотосъемку и работу в студии и Dr. Daniel Guillaume за любезно предоставленный контрольный образец.
Финансирование
Эта публикация финансировалась при поддержке Французского национального исследовательского агентства в рамках программы «Investissements d’avenir» Соглашение о гранте LabEx MabImprove: ANR 10 LABX 53.
Французское национальное исследовательское агентство является программой государственного финансирования и не принимать участие в разработке, сборе данных, анализе, интерпретации или написании рукописи финансируемых проектов.
Информация о авторе
Авторы и принадлежность
Laboratoire D’Immunologie, Chru De Tours, Tours, France
Nicolas Aubert, Hervé Watier & Guillaum Brachet
Erll Cnrs 7001 Lnox. Франция
Marie Brachet-Botineau
Instituto Butantan, Сан-Паулу, Бразилия
Giulia Emi de Olivera Preto
Laboratoire de Biochimie, CHRU de Tours, Tours, France
Isabelle Benz-de Bretagne
UMR 1253, Université de Tours, Tours, France
Isabelle Benz-De Bretagne
EA 7501 GICC, Université De Tours, Tours, France
44.
Авторы
- Николя Обер
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
- Мари Браше-Ботино
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
- Giulia Emi de Olivera Preto
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
- Isabelle Benz-de Bretagne
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
- Эрве Ватье
Посмотреть публикации автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
- Guillaume Brachet
Просмотр публикаций автора
Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar
Вклады
Концептуализация, HW, MBB и GB; методология, NA, MBB, GEOP, IBB, HW и GB; формальный анализ, NA, GEOP, IBB, GB; ресурсы, ГБ; написание — подготовка исходного проекта, NA, MBB, GEOP, IBB, HW и GB; визуализация, NA, MBB, GEOP, IBB, HW и GB; надзор, Г.
Б.; администрирование проекта, ГБ; приобретение финансирования, HW.
Автор, ответственный за переписку
Гийом Браше.
Заявление об этике
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Этическое одобрение и согласие на участие
Животные происходят из Центрального биотерия Института Бутантана, одобрены Комитетом по этике использования животных Института Бутантана, протокол 1477/13. Национальные руководящие принципы, используемые в этом исследовании, разработаны Национальным советом по экспериментам на животных — CONCEA.
Согласие на публикацию
Все авторы дали согласие на публикацию настоящей версии рукописи.
Дополнительная информация
Примечание издателя
Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Электронный дополнительный материал
ESM 1
(DOCX 42 kb)
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.
0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете первоначальных авторов и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и указать, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons на статью, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Перепечатки и разрешения
Об этой статье
Диагностика и лечение столбняка у кошек и собак
Столбняк, также известный как тризм, представляет собой неврологическое состояние, вызванное инфекцией бактериями Clostridium tetani , которое часто проявляется ригидностью мышц и спазмы.
Все виды животных восприимчивы к столбняку, но существует вариабельность видовой восприимчивости. Наиболее восприимчивыми видами являются лошади, морские свинки, обезьяны, овцы, мыши, козы и люди. Плотоядные, такие как кошки и собаки, менее уязвимы, поэтому кошек и собак обычно не вакцинируют против столбняка. Птицы устойчивы, и крупный рогатый скот также очень устойчив (Popoff, 2020).
В этой статье будут обсуждаться патофизиология, клиническая картина, диагностика и лечение столбняка у кошек и собак.
Патофизиология
Столбняк вызывается нейротоксином тетаноспазмином, который образуется грамположительными облигатными анаэробами Clostridium tetani . Споры C. tetani присутствуют в окружающей среде, особенно в почве, фекалиях и пыли. Их можно обнаружить в фекалиях и коже домашних собак и кошек. Возможным источником инфекции могут быть проникающие раны, абсцессы, травмы инородным телом, инфицированные полости тела, хирургические вмешательства и стоматологические инфекции; однако рану не всегда можно идентифицировать у всех собак, больных столбняком.
У кошек, которые более устойчивы к столбняку по сравнению с собаками, столбняк часто связан с более крупными ранами, выделяющими большее количество токсина.
Связывание тетаноспазмина с тормозными интернейронами в ЦНС приводит к необратимому повреждению интернейронов. Для восстановления требуется создание новых нервных окончаний
Споры попадают в организм через рану и в анаэробных условиях переходят в вегетативную форму. Вегетативная форма бактерии C. tetani продуцирует нейротоксин тетаноспазмин, который связывается с телодендрионом в нервно-мышечном соединении и транспортируется ретроградно к телу нервной клетки в центральной нервной системе (ЦНС). Тетаноспазмин достигает нервно-мышечного соединения непосредственно через рану или опосредованно через кровоток. Тетаноспазмин также может транспортироваться непосредственно в ЦНС через кровоток. Попадая в ЦНС, тетаноспазмин предотвращает высвобождение тормозных нейротрансмиттеров (глицина и ГАМК) из тормозных интернейронов.
Связывание тетаноспазмина с тормозными интернейронами в ЦНС приводит к необратимому повреждению интернейронов. Восстановление требует генерации новых нервных окончаний, что объясняет, почему выздоровление от столбняка происходит медленно.
Повреждение тормозных интернейронов приводит к неконтролируемому и устойчивому сокращению скелетных мышц. Поражаются все мышцы, но основными клиническими признаками являются ригидность мышц-разгибателей и тризм (замыкание нижней челюсти). На более поздних стадиях также может поражаться вегетативная нервная система. Точный механизм неизвестен; однако возможно, что тетаноспазмин влияет на тормозные цепи вегетативной нервной системы.
Клиническая картина
В случаях столбняка время появления клинических признаков после получения раны или хирургического вмешательства различно. У собак диапазон составляет от 3 до 18 дней (в среднем от 5 до 10 дней). У более устойчивых кошек может пройти больше времени (до трех недель), прежде чем станут очевидными признаки столбняка (Dewey and Talarico, 2016).
Столбняк может быть локализованным или генерализованным. Локализованный столбняк означает, что поражается только очаговая группа мышц, например, в конечностях или голове, тогда как у животных с генерализованным столбняком поражается все тело.
Лицевые мышцы часто поражаются одними из первых мышц. Основной причиной этого являются относительно короткие черепные нервы по сравнению с более длинными нервами, иннервирующими мышцы конечностей. Это приводит к очень типичным признакам, таким как тризм («тризм» или неспособность открыть рот) и risus sardonicus («ухмылка»), которая включает сужение глазных щелей, оттягивание губы назад, сморщивание лба и кончиков пальцев. уши притянуты друг к другу ( Рисунок 1 ). Из-за тризма больные животные могут испытывать трудности с едой и питьем. Энофтальм и выпячивание третьего века являются результатом сокращения третьего века.
РИСУНОК (1) Типичная мимика собаки, больной столбняком Если пациент остается амбулаторным, у него развивается жесткая и ходульная походка с широкой опорой и изогнутым дорсально хвостом.
Если пациент находится в положении лежа, присутствует сильная ригидность мышц-разгибателей. Эта ригидность часто усиливается при стимуляции (тактильной или слуховой) и иногда приводит к выраженной мышечной тетании и опистотонусу. Мышечная тетания болезненна и может вызвать опасную для жизни гипертермию. Повышенный тонус уретры и анального сфинктера может вызвать задержку мочи и запор. Хотя и редко, но может возникнуть ларингеальный спазм и привести к дыхательной недостаточности (Rochelle и др. , 2006).
Вегетативная дисфункция может привести к брадикардии, тахикардии, другим сердечным аритмиям, гипотензии и/или гипертензии. У больных столбняком парасимпатическая гиперактивность возникает чаще, чем симпатическая. Признаками парасимпатической гиперактивности являются брадикардия и гипотензия, тогда как признаками симпатической гиперактивности являются тахикардия и артериальная гипертензия. У собак и кошек, больных столбняком, часто повышается температура тела. Это может быть связано с длительным сокращением мышц, персистирующей клостридиальной инфекцией или и тем, и другим (Penderis, 2012; Dewey and Talarico, 2016).
Диагностика
Диагноз столбняка ставится на основании приведенных выше типичных клинических признаков. Наличие раны в анамнезе подтверждает диагноз, но рана присутствует не всегда.
Лечение
Целью лечения столбняка является предотвращение дальнейшего образования токсина, нейтрализация циркулирующего токсина и обеспечение поддерживающей терапии. Автор советует следовать приведенным ниже шагам при лечении собаки или кошки от столбняка (Penderis, 2012; Dewey and Talarico, 2016).
Целью лечения столбняка является предотвращение дальнейшего образования токсина, нейтрализация циркулирующего токсина и обеспечение поддерживающей терапии
Шаг первый: введение противостолбнячного токсина
В практике мелких животных в качестве антитоксина чаще всего используют противостолбнячную сыворотку лошадей. Важно ввести антитоксин перед обработкой раны, поскольку во время обработки раны в кровоток будет высвобождаться больше токсинов.
Рекомендуемая доза противостолбнячной сыворотки лошадей составляет от 100 до 1000 ЕД/кг, но не более 20 000 ЕД. Предпочтительно антитоксин следует вводить в виде болюса внутривенно в течение 30 минут. Поскольку существует риск анафилактического шока, рекомендуется сначала ввести небольшое количество (0,1–0,2 мл) подкожно. При отсутствии реакции через 30 минут можно ввести полную дозу внутривенно.
Шаг второй: введение антибиотиков
Метронидазол является антибиотиком выбора для больных столбняком. Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг/кг внутривенно каждые восемь часов для собак и каждые 12 часов для кошек. Антибиотики нужно давать не менее 10 дней. Возможными альтернативными антибиотиками являются эритромицин, тетрациклины, хлорамфеникол, клиндамицин и амоксициллин-клавуланат.
Третий этап: санация раны
При обнаружении раны ее следует тщательно промыть; необходимо удалить инородные тела и удалить некротизированные ткани. Рекомендуется промыть рану перекисью водорода.
Шаг четвертый: поддерживающая терапия
Поддерживающая терапия является наиболее важным аспектом лечения, но уход за собакой с тяжелой формой столбняка может быть очень трудоемким. Больные столбняком в тяжелой форме нуждаются в постоянном наблюдении из-за риска мышечной тетании с вторичной гипертермией, дыхательной недостаточности из-за ларингоспазма или аспирационной пневмонии. Пациентов следует держать в темном и тихом месте, чтобы снизить риск развития мышечной тетании — для уменьшения слуховых раздражителей можно использовать затычки для ушей. Тяжелые случаи могут лежать в течение двух-трех недель. Поэтому необходима мягкая подстилка и регулярное переворачивание, чтобы избежать пролежневых язв. Пациенты должны быть всегда сухими и чистыми.
Поддерживающий уход является наиболее важным аспектом лечения, но уход за собакой с тяжелой формой столбняка может быть очень трудоемким
Нутритивная поддержка при зондовом питании необходима для поддержки пациентов с тризмом, а у пациентов с тяжелым поражением может помочь установка центрального венозного катетера.
Пациентам с задержкой мочи или кала потребуется катетеризация мочевого пузыря или клизма соответственно. Седация также необходима для снижения повышенной возбудимости у тяжелобольных. Ацепромазин является хорошим седативным средством первого выбора. Для уменьшения ригидности мышц или лечения более тяжелой тетании можно использовать миорелаксанты, такие как мидазолам или диазепам.
Шаг пятый: дальнейший уход и лечение
В тяжелых случаях, которые не поддаются классической комбинации ацепромазинов и бензодиазепинов, можно рассмотреть возможность инфузии медетомидина, пентобарбитала или пропофола с постоянной скоростью (Rochelle et al. , 2006; Penderis, 2012). Супрафизиологическая терапия магнием может быть полезна собакам с тяжелым столбняком для уменьшения мышечных спазмов (Simmonds et al. , 2011; Royaux et al. , 2020).
Прогноз
Выздоровление больных столбняком зависит от образования новых нервных окончаний, что является медленным процессом.