на заседании Диссертационного Совета Д 20& 120 01 при ГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» по адресу 123182 Москва, Волокотамское шоссе, дом 30
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»
Автореферат разослан
£¿£¿¿¿2007 г
Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор
Е С Кипарисова
I. Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является одной из основных задач в системе охраны материнства и детства, в структуре которых ведущее место занимают врожденные и наследственные заболевания С наследственными дефектами, имеющими, как правило, тяжелое течение, появляются на свет до 2,5% новорожденных Грубые хромосомные дефекты, имеющие абсолютно неблагоприятный прогноз для жизни и здоровья, регистрируются в 2-3 случаях на 1000 новорожденных В связи с этим особое значение приобретает программа по профилактике врожденной и наследственной патологии у детей, одним из основных компонентов которой является дородовое выявление как врожденных пороков развития, так и хромосомных дефектов
Согласно результатам Российского мультицентрового исследования, дородовая выявляемость хромосомных аномалий в различных регионах Российской Федерации варьирует в достаточно широком диапазоне — от 0,3 до 16,8% (Юдина Е В и соавт , 2002) При этом наиболее высокие результаты были достигнуты в центрах пренатальнои диагностики, в которых данные эхографии были основным показанием к использованию инвазивных методом диагностики, которые используются для дородового обнаружения хромосомных аномалий Поэтому в последние годы особое внимание уделяется разработке эхографических маркеров хромосомных дефектов у плода (Юдина Е В , 2003, Шевченко Е А , 2004, Медведев М В , Алтынник Н А , 2005)
К настоящему времени достаточно подробно изучены такие эхографи-ческие маркеры как избыточная шейная складка, вентрикуломегалия, кисты сосудистого сплетения, гиперэхогенный фокус в желудочках сердца плода, пиелоэктазия, гиперэхогенный кишечник и укорочение костей конечностей
плода Однако эти эхографические маркеры преимущественно проявляются только во второй половине беременности
При первом скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности наиболее ценным пренатальным эхографическим маркером хромосомных аномалий является воротниковое пространство Однако хромосомные аномалии при расширении воротникового пространства обнаруживаются в среднем только у каждого третьего плода Кроме этого численные значения воротникового пространства при хромосомных аномалиях у плода имеют пограничные значения и изолированное использование этого маркера нередко приводит к увеличению частоты ложноположительных результатов Существенным ограничением применения этого маркера являются также сроки обследования (11-14 недель беременности), так как расширение воротникового пространства у плода носит преходящий характер Поэтому актуальной задачей является разработка новых пренатальных эхогра-фических маркеров хромосомных аномалий, которые могли бы эффективно использоваться при скрининговых ультразвуковых исследованиях как в ранние сроки, так и во втором триместре беременности
Цель исследования: изучить длину носовых костей плода как прена-тальный эхографический маркер хромосомных аномалий в первом и во втором триместрах беременности
Задачи исследования:
1 Разработать нормативные процентилыше показатели длины носовых костей плода в конце первого и во втором триместрах беременности
2 Установить частоту и спектр хромосомных аномалий в случаях обнаружения при ультразвуковом исследовании плода отсутствия изображения/гипоплазии его носовых костей
3 Оценить диагностические возможности оценки длины носовых костей плода в качестве пренатального эхографического маркера хромосомных аномалий в зависимости от срока проведения скринингового ультразвукового исследования и возраста обследуемых пациенток
4 Разработать алгоритм комплексного пренатального обследования в ранние сроки беременности с учетом оценки длины носовых костей плода
Научная новизна исследования
В представленной работе впервые в нашей стране проведен комплексный анализ прогностического значения оценки длины носовых костей плода как пренатального эхографического маркера хромосомных аномалий как в первом, так и во втором триместрах беременности Впервые разработаны региональные процентильные значения нормативных показателей длины костей носа плода в сроки от 11 до 26 недель беременности Установлена частота встречаемости и спектр хромосомных аномалий у плодов с отсутствием изображения и гипоплазией носовых костей Впервые проведен анализ диагностической ценности этого пренатального эхографического маркера в зависимости от срока проведения скринингового ультразвукового исследования Предложен новый алюршм комплексною пренагальною обследования в ранние сроки беременности с учетом оценки длины носовых костей плода
Практическая значимость работы
Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизованного подхода к оценке длины носовых костей плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях в первом и во втором триместрах беременности на основании разработанных региональных нормативных процен-тильных показателей, что позволит повысить эффективность своевременной пренатальной диагностики хромосомных аномалий В работе обоснована
необходимость осуществления пренатального кариотипирования в случаях обнаружения гипоплазии и отсутствия изображения носовых костей плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях во время беременности Определена эффективность пренатального эхографического маркера хромосомных аномалий в зависимости от срока проведения скринингового ультразвукового исследования На основании полученных результатов разработан алгоритм комплексного ультразвукового исследования плода с целью повышения эффективности дородового выявления хромосомных аномалий
Положения, выносимые на защиту
1 Отсутствие изображения и гипоплазия носовых костей плода является высоко информативным пренатальным эхографическим маркером хромосомных аномалий как в первом, так и во втором триместрах беременности вне зависимости от возраста обследуемых пациенток
2 В случаях обнаружения гипоплазии или отсутствия изображения носовых костей у плода при проведении скрининговых ультразвуковых исследований в первом и во втором триместрах беременности обязательно осуществление пренатального кариотипирования для исключения хромосомных дефектов
Внедрение в практику
Стандартизированный комплексный подход к скрикинговому ультразвуковому обследованию плода с оценкой длины его носовых костей для пренатальной диагностики хромосомных аномалий используется в повседневной практике Свердловского областного центра планирования семьи и репродукции, Центра пренатальной диагностики при роддоме № 27 г Москвы и в отделении ультразвуковой диагностики МУЗ «Родильный дом №5» г Красноярска Результаты работы используются при обучении курсантов
на кафедре лучевой диагностики Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства
Апробация работы — диссертация апробирована 6 декабря 2006 года на совместном заседании кафедры лучевой диагностики и курса пренаталь-ной диагностики ГОУ «Институт повышения квалификации врачей Федерального медико-биологического агентства» и центра нренатальной диагностики при роддоме № 27 г Москвы
Основные положения работы доложены и обсуждены:
1) на VIII съезде Российской Ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (май 2004 г, Челябинск),
2) на I конференции специалистов пренатальной диагностики Урала (октябрь 2005 г.
, Екатеринбург),
3) на V съезде специалистов ультразвуковой диагностики Поволжья и IX съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (сентябрь 2006 г , Волгоград)
Публикации — по теме диссертации опубликованы 5 работ
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, двух глав с собственными результатами, заключения, выводов и практических рекомендаций Список литературы состоит из 28 отечественных и 62 иностранных источников Выполненная работа иллюстрирована 8 таблицами и 22 рисунками
II. Основное содержание работы Материалы и методы исследования
С целью разработки нормативных процентильных значений длины носовых костей плода было обследовано 173 пациентки с неосложненным течением беременности в сроки от 11 до 26 недель, которые составили контрольную группу Для окончательного анализа были отобраны только данные, полученные при обследовании пациенток, у которых беременность завершилась срочными родами и рождением нормальных здоровых детей
Срок беременности определяли от первого дня последней менструации, так как у всех пациенток был регулярный менструальный цикл Первородящих женщин было 77 (43%), повторнородящих — 96 (57%) Возраст пациенток колебался от 21 до 41 года и в среднем составил 30,8 лет У 60 (34,7%) пациенток возраст был более 35 лет В этой группе родилось 173 нормальных ребенка 82 (47,4%) мальчика и 91 (52,6%) девочка Масса тела новорожденных колебалась от 2800 до 4200 г и составила в среднем 3404,1 г, длина — от 48 до 56 см (средний рост — 52,1 см), что соответствует современным популяционным данным
Основную группу составили 84 пациентки, у которых в ходе прена-тального кариотипирования были обнаружены хромосомные аномалии Среди обнаруженных хромосомных аномалий наиболее часто была отмечена трисомия 21 (синдром Дауна) — 32 наблюдения Спектр других хромосомных аномалий был представлен следующим образом трисомия 18 (синдром Эдвардса) — 14 случаев, трисомия 13 (синдром Патау) — 5, синдром Тернера (45,X) — 6, триплоидия — 3, инверсия 9 пары хромосом — 13, другие хромосомные нарушения — 11 наблюдений (рис 1) При этом ультразвуковое обследование плода в ранние сроки беременности (11-14 недель) было проведено у 17 женщин, а во втором триместре беременности (18-26 недель) — у 67
■ с.
Дауна Ш с. Эдвардса ЕЗ с. Патау
□ с. Тернера
□ Другие ХА
Рис. 1. Удельный вес и спектр хромосомных аномалий, зарегистрированных в основной группе.
Возраст пациенток в основной группе, у которых были обнаружены различные хромосомные аномалии у плода, варьировал от 17 до 4) года, достоверно не отличался от Контрольной группы и в среднем составил 29,7 года. У 62 (73,8%) женщин возраст был до 35 лет, у 22 (26,2%) — 35 лет и более, Анализ акушерского анамнеза показал, что среди обследованных пациенток основной группы 36 (42,9%) были первородящими, 48 (57,1%) — повторнородящими. Таким образом, по паритету родов достоверных различий между основной и контрольной группами также обнаружено не было.
У всех пациенток основной группы были собраны данные об исходах беременностей и родов. Из 84 женщин 65 (77,4%) прервали беременность по медицинским показаниям в связи с пренатально диагностированными грубыми хромосомными дефектами, имеющими неблагоприятный прогноз.
У большинства (15 из 19) пациенток, пролонгировавших беременность, хромосомные аномалии были представлены инверсией 9-й пары хромосом и другими сбалансированными транс локациями. В одном наблюдении пациентка приняла решение пролонгировать беременность и родила ребенка с синдромом Кляйнфельтера, в одном — с синдром поли-У, и одном — с синдром Орбели И еще в одном случае у иногородней пациентки ребенок с пре-
наталыю диагностированным синдромом Дауна родился в доношенном сроке
Клинические наблюдения и сбор материала контрольной и основной групп проводились в Свердловском областном центре планирования семьи и репродукции Эхографические исследования проводились преимущественно на ультразвуковых аппаратах Aloka SSD-1400 (Япония) и Philips HDI-5000 с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков
Итогом каждого ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности являлся протокол, включающий описание измерения копчико-теменного размера, толщины воротникового пространства и носовых костей плода, оценку его частоты сердечных сокращений, результатов исследования желточного мешка, локализации, толщины и структуры хориона, а также особенностей строения придатков и стенок матки При оценке копчико-теменного размера плода придерживались основных правил, предложенных MB Медведевым (1996), а при изучении толщины воротникового пространства — рекомендаций Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group — специальной международной организации, координирующей проведение скрининговых ультразвуковых исследований в I триместре беременности
Итогом ультразвукового исследования во втором триместре беременности являлся протокол, включающий в себя описание положения плода, его фетометрические параметры и их соответствие менструальному сроку беременности, а также оценку количества околоплодных вод, структуры, степени зрелости и расположение плаценты Полученные данные фетометрии сравнивались с нормативными значениями, разработанными М В Медведевым и Е В Юдиной (1998)
Изучение ультразвуковой анатомии плода проводилось по протоколу, разработанному Российской ассоциацией врачей ультразвуковой диагности-
ки в перинатологии и гинекологии и утвержденному приказом МЗ №457 от 28.
12.2000. В наших исследованиях этот протокол был дополнен оценкой длины носовых костей плода по следующей методике. Исследование проводили строго в сагиттальной плоскости с четкой визуализацией костей носа, верхней и нижней челюстей, а также губ (рис, 2, 3). Одновременная визуализация перечисленных структур свидетельствовала о получении оптимальной плоскости сканирования для оценки костей носа плода.
Рис. 2. Оценка носовых костей плода при ультразвуковом исследовании в ранние сроки беременности.
Рис. 3. Оценка носовых кбстей плода при ультразвуковом исследовании во втором триместре беременности.
Диагноз хромосомных аномалий устанавливался на основании прена-тального цитогенетического анализа на препаратах ворсин хориона (ранние сроки беременности) и лимфоцитов крови плода (второй триместр беременности)
Результаты исследований
В ходе обследования пациенток контрольной группы была установлена прямо пропорциональная зависимость между длиной костей носа плода и сроком беременности Численные значения носовых костей плода увеличиваются почти в 4 раза с конца первого до окончания второго триместра беременности, составляя в среднем 2,3 мм в 11 недель и 8,8 мм в 26 недель (табл 1)
Таблица 1.
Нормативные показатели длины костей носа плода в различные сроки беременности
Срок беременности Длина костей носа плода, мм
5-й процен-тиль 50-й про-центиль 95-й про-центиль
11 недель 0 дней — 11 недель 6 дней 1,8 2,3 2,8
12 недель 0 дней — 12 недель 6 дней 2,0 2,5 3,0
13 недель 0 дней — 13 недель 6 дней 2,3 2,8 3,3
14 недель 0 дней — 14 недель 6 дней 2,8 3,3 3,8
15 недель 0 дней — 15 недель 6 дней 3,6 4,1 4,6
16 недель 0 дней — 16 недель 6 дней 3,9 4,4 4,9
17 недель 0 дней — 17 недель 6 дней 4,1 4,6 5,1
18 недель 0 дней — 18 недель 0 дней 4,6 5,2 5,8
19 недель 0 дней — 19 недель 6 дней 4,9 5,5 6,1
20 недель 0 дней — 20 недель 6 дней 5,5 6,3 7Д
21 неделя 0 дней — 21 неделя 6 дней 5,8 6,6 7,4
22 недели 0 дней — 22 недели 0 дней 6,1 6,9 7,7
23 недели 0 дней — 23 недели 0 дней 6,5 7,4 8,3
24 недели 0 дней — 24 недели 0 дней 6,9 7,9 8,9
25 недель 0 дней — 25 недель 6 дней 7,2 8,4 9,6
26 недель 0 дней — 26 недель 6 дней 7,5 8,8 10,1
Темпы роста длины носовых костей плода были не одинаковыми в изучаемые сроки беременности они то возрастали до 0,5 мм/нед, то снижались до 0,2—0,3 мм/нед (рис 4) Следует отметить, что с увеличением срока беременности отмечено постепенное возрастание индивидуальных колебаний нормативных значений от ±0,5 мм в 11-12 недель до ±1,25 мм в 25-26 недель Однако, в процентном отношении нами зарегистрировано постепенное снижение индивидуальных колебаний нормативных показателей — о г
±21,1% в 11-12 недель до ±13,6% в 25-26 недель беременности <
га «
О
г1 «
ё
о «
х 5 я О и О
х й
11 13 15 17 49 21 23 25 26 Срок беременности, недели
Рис.
4. Процентильные значения (5-й, 50-й, 95-й) длины носовых костей плода в 11-26 недель беременности
В основной группе, состоящей из 84 пациенток с хромосомными аномалиями у плода, нами были получены следующие результаты Огсутствие изображения носовых костей плода было зарегистрировано в 10 (11,9%) случаях, гипоплазия костей — в 45 (53,6%) случаях Таким образом, отсутст-
вие изображения/гипоплазия носовых костей зарегистрирована у 55 (65,5%) из 84 плодов, что свидетельствует о достаточно высокой информативности этого пренаталыюго ультразвукового маркера в выделении плодов группы высокого риска по хромосомным аномалиям
При анализе эффективности применения пренатального эхографиче-ского маркера отсутствия изображения/гипоплазии носовых костей плода в зависимости от вида хромосомной патологии нами были выявлены следующие результаты (табл 2) Наиболее часто этот маркер был зарегистрирован у плодов с триплоидией (100%), синдромом Эдвардса (85,7%), синдромом Дауна (78,1%), синдромом Патау (60%) и синдромом Тернера (66,7%) При других как клинически значимых, так и не значимых хромосомных дефектах отсутствие изображения и гипоплазия носовых костсй плода были обнаружены у 33,3% плодов в каждой подгруппе Таким образом, чувствительность этого пренатального эхографического маркера при грубых хромосомных аномалиях и клинически значимых хромосомных нарушениях составила в наших исследованиях 72,5% (50 из 69 наблюдений) (рис 5, 6)
Таблица 2.
Частота обнаружения отсутствия изображения/гипоплазии носовых костей плода в зависимости от вида хромосомных аномалий
Хромосомная Аномалия п Нормальная длина носовых костей Отсутствие изображения костей носа Гипоплазия носовых костей
Синдром Дауна 32 7(21,9%) 2 (6,2%) 23 (71,9%)
Синдром Эдвардса 14 2(14,3%) 3 (21,4%) 9 (64,3%)
Синдром Патау 5 2 (40%) 1 (20%) 2 (40%)
Синдром Тернера 6 2 (33,3%) 3 (50%) 1 (16,7%)
Триплоидия 3 — — 3 (100%)
Другие значимые изменения 9 6 (66,7%) 1 (11,1%) 2 (22,2%)
Другие клинически незначимые изменения 15 10(66,7%) — 5 (33,3%)
Рис. 5. Беременность 12 недель. Отсутствие изображения носовых костей у плода с синдромом Эдвардса.
Рис. 6. Беременность 22 недели. Гипоплазия носовой кости до 3,1 мм у плода с еиндромом Дауна.
Сравнительный анализ эффективности применения пренагалыюго эхо графического маркера отсутствия и з об р аже н и я/г я п о п л а з и и ¡юсовых костей плода был 1акже осуществлен нами в зависимости от сроков проведения
ультразвукового исследования — в конце I триместра беременности (11-14 недель) и во II триместре (18-26 недель) беременности (табл 3)
Таблица 3 Частота обнаружения отсутствия изображения/гипоплазии носовых костей у плодов с хромосомными аномалиями в зависимости о г сроков проведения ультразвукового исследования
Хромосомная аномалия Срок беременности, недели
11-14 18-26
Синдром Дауна 6/4 (66,7%) 26/21 (80,8%)
Синдром Эдвардса 3/2 (66,7%) 11/10(90,9%)
Синдром Патау 2/2 (100%) 3/1 (33,3%)
Синдром Тернера 4/3 (75,0%) 2/1 (50,0%)
Триплоидия 2/2 (100%) 1/1 (100%)
Другие значимые изменения — 9/3 (33,3%)
Другие клинически незначимые изменения — 15/5 (33,3%)
Всего 17/13 (76,5%) 67/42 (62,7%)
Проведенные исследования показали, что в ранние сроки беременности в сравнении со вторым триместром оценка носовых костей плода обладает несколько большей чувствительностью — 76,5% и 62,7% соответственно Однако эти различия не носили достоверного характера (р>0,05) Следует отметить, что при исключении из анализа случаев клинически не значимых хромосомных аномалий, которые были зарегистрированы только во втором триместре, чувствительность рассматриваемого маркера в 18-26 недель беременности возрастает до 71,2% (37/52)
Дополнительно нами был проведен анализ частоты регистрации отсутствия изображения и гипоплазии носовых костей у плодов с хромосомными аномалиями в зависимости от возраста обследованных пациенток В группе пациенток до 35 лет частота обнаружения этого пренатального ультразвукового маркера пусть и не достоверно (р>0,05), но была выше в срав-
нении с обследованными пациентками, возраст которых составил 35 лет и старше — 72,6% и 45,5% соответственно (табл 4)
Таблица 4.
Частота обнаружения отсутствия изображения/гипоплазии носовых костей у плодов с хромосомными аномалиями в зависимости от возраста пациенток
Хромосомная аномалия Возраст беременных
до 35 лет 35 лет и старше
Синдром Дауна 24/20 (83,3%) 8/5 (62,5%)
Синдром Эдвардса 11/11 (100%) 3/1 (33,3%)
Синдром Патау 5/3 (60%) -
Синдром Тернера 6/4 (66,7%) —
Триплоидия 3/3 (100%) —
Другие значимые изменения 7/2 (28,6%) 2/1 (50%)
Другие клинически незначимые изменения 6/2 (33,3%) 9/3 (33,3%)
Всего 62/45 (72,6%) 22/10(45,5%)
В то же время, при исключении из анализа случаев клинически не значимых хромосомных аномалий, чувствительность рассматриваемого маркера в группе пациенток старше 35 лет возрастает до 53,8% (7/13), а в группе беременных до 35 лет она уже составляет 76,8% (43/56) Это является очень важным преимуществом изучаемого пренатального ультразвукового маркера, так как, несмотря на то, что грубые хромосомные аномалии обнаруживаются чаще в группе пациенток в возрасте 35 лет и более, их значительно большая доля приходится на пациенток в возрасте до 35 лет Так, синдром Дауна, наиболее частая хромосомная аномалия, в наших исследованиях был обнаружен в 24 (75%) случаях у пациенток до 35 лет и только в 8 (25%) наблюдениях у беременных старше 35 лет
Таким образом, проведенные исследования и полученные результаты убедительно показали, что отсутствие изображения и гипоплазия носовых
костей плода являются надежным пренатальным маркером хромосомных аномалий и этот признак можно эффективно использовать при формировании группы плодов высокого риска уже в ранние сроки беременности
III.
Выводы
1 В ходе проведенных исследований установлено, что длина носовых костей плода увеличивается почти в 4 раза с конца первого до окончания второго триместра беременности, составляя в среднем 2,3 мм в 11 недель и 8,8 мм в 26 недель При этом отмечается постепенное возрастание индивидуальных колебаний нормативных значений от ±0,5 мм в 11-12 недель до ±1,25 мм в 25-26 недель, а в процентном отношении зарегистрировано постепенное снижение колебаний нормативных показателей — от ±21,1% в 11— 12 недель до ±13,6% в 25-26 недель беременности
2 Отсутствие изображения/гипоплазия носовых костей плода является информативным пренатальным эхографическим маркером хромосомной патологии Наиболее часто этот маркер был зарегистрирован у плодов с трип-лоидией (100%), синдромом Эдвардса (85,7%), синдромом Дауна (78,1%), синдромом Патау (60%) и синдромом Тернера (66,7%) Чувствительность этого пренатального эхографического маркера при грубых хромосомных дефектах и клинически значимых хромосомных аномалиях составила в среднем 72,5%
3 Информативность ультразвуковой оценки длины носовых костей плода при грубых хромосомных дефектах и клинически значимых хромосомных аномалиях не зависит от сроков проведения эхографического исследования и возраста пациенток Чувствительность метода в 11-14 и 18-26 недель беременности составила 76,5% и 71,2% (р>0,05), в группе пациенток до и старше 35 лет — 76 8% и 53,8% (р>0,05) соответственно
4 Разработанный алгоритм комплексного пренатального эхографиче-ского обследования в 11-14 и 20-24 недели беременности, включая обязательную оценку длины носовых костей плода, позволяет обеспечить высокую эффективность пренатальной диагностики хромосомных аномалии
IV.
Практические рекомендации
1 При ультразвуковом скрининговом исследовании плода в 11-14 и 20-24 недели беременное™ необходимо осуществлять оценку длины его носовых костей
2 Гипоплазией носовых костей следует считать уменьшение численных значений их длины, определяемой при сагиттальном сканировании плода, менее 5-го процентиля нормативных показателей
3 В случаях обнаружения гипоплазии или отсутствия изображения носовых костей плода необходимо проведение комплексного дородового обследования, включающего пренаталыюе кариотипирование для исключения хромосомных аномалий
Список опубликованных работ по теме диссертации
1 Косовцова Н В , Шаманская Е Ф , Горемыкина Е В , Козлова О И Сочетание признака отсутствие/гипоплазия носовых костей с хромосомной патологией у плодов в I и II триместрах беременности // Ж Пренатальная Диагностика 2006 Т 5 №2 С 100-103
2 КозчоваОИ Пренатальная диагностика хромосомных аномалий в Свердловской области I Синдром Эдвардса // Ж Пренатальная Диагностика 2007 Т 6 № 1 С 28-30
3 Козлова О И Гипоплазия костей носа как пренатальный эхографи-ческий маркер хромосомных аномалий в I триместре беременности // Тезисы докладов V съезда специалистов ультразвуковой диагностики Поволжья
и IX съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии Волгоград, 20-22 сентября 2006 г С 67
4 Козлова О И Значение ультразвуковой оценки костей носа плода для пренатальной диагностики синдрома Дауна и синдрома Эдвардса // Тезисы докладов V съезда специалистов ультразвуковой диагностики Поволжья и IX съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии Волгоград, 20-22 сентября 2006 г С 67
5 Козлова О И, Косовцова Н В , Шаманская Е Ф , Лютая Е Д Значение эхографии в пренатальной диагностике синдромов Эдвардса и Патау // Ж Вестник Волгоградского государственного медицинского университета 2007 № 1 С 79-82
Козлова Олеся Ивановна
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 15 02 2007 г.
Формат 60×90, 1/16 Объем 1,25 п л Тираж 100 экз Заказ № 75
Отпечатало в ООО «Фирма Блок» 107140, г Москва, ул Краснопрудная, вл 13 т 264-30-73 www blokO 1 centre narod ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.
Носовая кость плода в 13 недель: норма и гипоплазия
Содержание
- 1 Пренатальный скрининг
- 2 Носовая кость плода
- 2.1 Нормы
- 3 Дальнейшая диагностика
Успехи современной акушерской медицины позволяют обнаружить патологию плода на ранних сроках, и вовремя предпринять меры по её устранению. Комплекс медицинских обследований – пренатальный скрининг – включает определение важного параметра, размеров носовой кости плода.
Пренатальный скрининг
Исследования организма беременной женщины в течение беременности позволяют обнаружить патологию развития малыша. В ходе пренатального скрининга выполняют биохимические исследования и УЗИ.
Уже в первом триместре скрининг дает достоверные сведения о состоянии здоровья плода. В ходе ультразвукового исследования в эти сроки можно оценить:
- Наличие патологии сердечной мышцы и клапанов.
- Проходимость венозного протока.
- Присутствие некоторых признаков врожденных пороков развития.
- Толщину воротникового пространства – как признак хромосомных аномалий.
- Развитие носовых костей плода.
Последний показатель является достаточно важным, поскольку уже на первых месяцах беременности позволяет заподозрить ряд аномалий развития.
Носовая кость плода
Сроки проведения первого ультразвукового скрининга – 11–14 недель, именно в это время можно визуализировать состояние носа плода. Она обнаруживается в ходе процедуры в виде трех линий:
- Кожа – самая верхняя и наименее эхогенная.
- Кость – толстая и самая заметная.
- Кончик носа – располагается впереди от первой линии и несколько выше её.
Эти линии сравниваются между собой.
В норме костная часть должна быть более эхогенна, чем кожа и иметь определенные размеры, соответствующие сроку гестации.
Патологией считается:
- Аплазия – полное отсутствие костной ткани, вторая линия носа вообще не определяется.
- Гипоплазия – недоразвитие участка лицевого черепа, длина не соответствует сроку беременности.
- Изменение эхогенности – при этом вторая линия менее четкая и яркая, чем первая.
Если были обнаружены патологические отклонения, следует подозревать наличие хромосомных патологий, в частности, трисомии 13, 18 и 21 хромосомы. Однако в 3 процентах случаев в этом сроке беременности отклонение в развитии костной ткани наблюдаются у здоровых детей.
Рассматриваемый показатель следует применять исключительно как предварительный маркер, который требует проведения дополнительной диагностики.
Нормы
Экспертами разработаны таблицы, которые включают примерные размеры носовых костей на различных сроках беременности. Для практического применения не имеют особого значения размеры кости во втором и третьем триместрах, наиболее ценными являются показатели для первого скрининга.
Кости носа плода по неделям, таблица:
Во втором триместре кость достигает размеров около 6–8 мм, а в третьем около 9 мм.Эти сроки были получены в ходе массового обследования беременных женщин и представляют собой усредненные значения этого показателя.
Следует понимать, что ультразвуковое исследование достаточно субъективно. Даже обнаружение отклонения от идеальной нормы не позволяет точно судить о наличии патологического процесса.
Причина патологии
Вызвать отклонение в развитии носовой кости может хромосомная аномалия или воздействие неблагоприятных факторов внешней среды.
Причины гипоплазии носовой кости достаточно многообразны. Ими могут быть:
- Неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов во время беременности.
- Интоксикации – курение, алкоголь, употребление наркотических средств.
- Наследственная предрасположенность к развитию хромосомных аномалий.
- Тяжелые травмы во время срока гестации.
- Инфекционная патология. Вирусы краснухи и гриппа, токсоплазма.
- Отравление химическими веществами на работе и в быту.
- Воздействие излучения и радиации.
Исключить воздействие неблагоприятных факторов очень важно для нормального вынашивания и рождения здорового малыша.
Беременность должна быть запланированной, лучше чтобы ей предшествовала полноценная прегравидарная подготовка.
Дальнейшая диагностика
Обнаружение патологии носовой кости во время вынашивания должно стать поводом для дальнейшего обследования женщины. При повторных УЗИ оценивается:
- Изменение размеров носа.
- Толщина воротниковой зоны.
- Размеры развития конечностей и туловища.
- Наличие или отсутствие гидроцефалии.
- Физиологичность развития сердечно-сосудистой системы.
Для более точной диагностики применяются инвазивные методики, такие как амниоцентез. В ходе этой процедуры производят прокол околоплодных оболочек и берут для исследования околоплодные воды. В них могут обнаруживаться признаки генетических заболеваний.
Оценив все полученные данные, врач сообщает женщине диагноз. Если в ходе диагностики были обнаружены тяжелые хромосомные аномалии, женщина может вовремя принять решение о возможности пролонгирования беременности.
Неизвестно
%PDF-1.6 % 1 0 объект > эндообъект 5 0 объект > эндообъект 2 0 объект > /Шрифт > >> /Поля [] >> эндообъект 3 0 объект > ручей 2015-06-03T13:47:40+02:002015-06-03T13:47:40+02:002015-06-03T13:47:40+02:00Adobe InDesign CS6 (Windows)application/pdf
Носовая кость при скрининге на T21 в 11–13 + 6 недель беременности — многоцентровое исследование | Czuba
Оригинальная бумага / акушерство
Назальная кость в скрининге на T21 в 11–13 + 6 недель беременности — многоцентровое исследование
Bartosz Czuba1, Dawid Serafin1, Piotr Węgrzynz, Wojciech, Cnota1, Mariek4, Mariek4, Marieleem, Marieleem, Marieleem, Marieleem, Marielec. Dariusz Zarotyński5, Александра Ruci1, Mirosław Wielgoś6, Krzysztof Sodowski1, Dariusz Borowski6
1Учебное отделение акушерства и гинекологии в Руде Селезской, Медицинский университет Силезии, Польша
2Кафедра акушерства и перинатологии, Варшавский медицинский университет, Польша
3Кафедра гинекологии и медицины матери и плода. Кафедра акушерства, Быдгощ, Университет Николая Коперника в Торуни, Collegium Medicum UMK в Быдгоще, Польша
4Акушерско-гинекологическая больница в Ополе, Польша
5Акушерско-гинекологическая больница им. Р. Червяковского в Кракове, Польша
61-я кафедра акушерства и гинекологии, Варшавский медицинский университет, Польша
Автор, ответственный за переписку:
Piotr Węgrzyn
Кафедра акушерства и перинатологии, Варшавский медицинский университет, Польша
e-mail: [email protected]
of Objective is onemy ABSTRACT
900 наиболее распространенные хромосомные дефекты, диагностируемые внутриутробно. Скрининг синдрома Дауна основан на возрасте матери, измерении длины темени-крестца, прозрачности воротникового пространства и частоты сердечных сокращений плода, а также на свободном β-ХГЧ и РАРР-А в возрасте от 11 до 13 + 6 недель. Введение дополнительного ультразвукового маркера трисомии 21 (оценка носовой кости) может привести к увеличению ДР и снижению частоты инвазивных диагностических исследований (ФДТ).
Материалы и методы: УЗИ с оценкой NB было выполнено у 5814 плодов во время рутинного скрининга хромосомных дефектов в сроке беременности от 11 до 13 + 6 недель. Коэффициенты DR и FPR были рассчитаны для 4 уровней риска в качестве точек отсечения для модели скрининга 1 на основе MA, NT и биохимии первого триместра, а также для модели скрининга 2 на основе MA, NT, биохимии первого триместра и NB.
Результаты: было 5708 нормальных случаев, 71 случай трисомии 21 и 35 случаев других хромосомных дефектов. NB отсутствовал в 46 (64,8%) случаях и присутствовал в 25 (35,3%) случаях трисомии 21, по сравнению с наличием NB в 5463 (95,7%) и отсутствовал в 245 (4,3%) нормальных случаях.
Выводы. Скрининг в первом семестре с дополнительной оценкой NB значительно увеличивает частоту выявления трисомии 21 и снижает частоту ложноположительных результатов. Добавление оценки NB на уровне риска 1:50 вызывает лишь небольшое увеличение частоты обнаружения. Инвазивные процедуры должны быть выполнены в этой группе независимо от оценки NB.
Ключевые слова: носовая кость, хромосомные дефекты, скрининг трисомии 21
Ginekologia Polska 2016; 87, 11: 751–754
ВВЕДЕНИЕ
Трисомия 21 (синдром Дауна) — один из наиболее частых хромосомных дефектов, диагностируемых пренатально [1]. Фенотипические признаки этого заболевания были описаны Джоном Лэнгдоном Дауном в 1866 г. [2] и в настоящее время используются в качестве маркеров при пренатальном УЗИ [3]. Отсутствие носовой кости (НБ) является частым фенотипическим дефектом у плодов с трисомией 21 (Т21) и поражает примерно 70% плодов с Т21 и 1–3% плодов с нормальным кариотипом [1, 4, 5]. Таким образом, оценка наличия НБ может служить дополнительным маркером для повышения эффективности скрининга трисомии 21 [6].
В настоящее время проводится оценка воротникового пространства (NT), возраста матери (MA) и частоты сердечных сокращений плода (FHR) вместе с биохимией первого триместра (BC) [оценка концентрации свободной бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (свободная β-ХГЧ) и связанный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А) в крови матери] являются стандартом скрининга синдрома Дауна в сроки от 11 до 13 недель и 6 дней беременности [6]. Эта схема характеризуется высокой (приблизительно 90%) частотой обнаружения (ДР) хромосомных дефектов, в основном Т21, с 5% ложноположительным показателем (FPR) [5, 7].
Введение дополнительных ультразвуковых маркеров трисомии 21 (оценка носовой кости, а также оценка кровотока в трикуспидальном и венозном протоках) приводит к увеличению ДР (до 95%) и снижению частоты инвазивных диагностических исследований (ФДТ) [8]. ].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Ультразвуковое исследование с НБ-оценкой выполнено у 5814 плодов в ходе рутинного скрининга хромосомных дефектов в сроке гестации 11–13 + 6 нед. Тест проводился с использованием аппаратов Voluson Expert VE 730 и Voluson Expert E8 врачами УЗИ, имеющими сертификат FMF (Фонд медицины плода), подтверждающий их навыки оценки плода в возрасте 11–13 + 6 недель. Были исследованы следующие параметры: CRL (длина от темени до крестца), MA, NT и FHR (таблица 1). В дополнение к ультразвуковому исследованию в крови матери определяли уровни свободного β-ХГЧ и РАРР-А. Результаты биохимического теста, выраженные как кратные медиане (MoM), также были включены в исследование. В этом ретроспективном поперечном описательном неинтервенционном исследовании использовались анонимные данные, поэтому протокол исследования не требовал этического одобрения в соответствии с местными правилами.
Таблица 1. | |||||||
Переменная | Среднее значение | SD | Мин. | Медиана | Макс. | 25% процентиль | 75% процентиль |
Возраст матери (лет) | 32.04 | 5,38 | 14. | 33,00 | 46.00 | 28.00 | 36.00 |
CRL [мм] | 63,54 | 8,29 | 45,00 | 63,30 | 84.00 | 57,77 | 69,00 |
NT [мм] | 1,86 | 0,73 | 0,80 | 1,80 | 15. | 1,50 | 2,00 |
ЧСС (уд/мин) | 160,41 | 16,58 | 130 | 160 | 196 | 156 | 164 |
Свободный β-ХГЧ MoM | 1,32 | 0,90 | 0,125 | 1,07 | 7,68 | 0,73 | 1,66 |
PAPP-A Меморандум | 1. | 0,57 | 0,115 | 0,90 | 6,00 | 0,61 | 1,28 |
У каждой пациентки рутинно оценивали NB с изображением головки плода в сагиттальной плоскости, увеличенным, чтобы включить только профиль и верхнюю часть грудной клетки (рис. 1). Во время обследования были соблюдены все критерии, требуемые Фондом медицины плода для визуализации [6, 9, 10]. Значения CRL, MA, NT, FHR, свободного β-hCG и PAPP-A были введены в программное обеспечение Astraia для оценки риска трисомии 21.
Рис. 1. Рутинная оценка носовой кости с изображением головы плода в сагиттальной плоскости, увеличенным, чтобы включить только профиль и верхнюю часть грудной клетки. Присутствует NB
В группе высокого риска проведен амниоцентез для кариотипирования. В остальных случаях неонатологи проводили фенотипическую оценку новорожденных для последующего наблюдения.
Коэффициенты DR и FPR были рассчитаны для 4 уровней риска в качестве точек отсечения для модели скрининга 1 на основе MA, NT и биохимии первого триместра (табл. 2), а также модели скрининга 2 на основе MA, NT , биохимия первого триместра и NB (таблица 3).
Таблица 2. Сравнение DR и FPR в модели экранирования 1 (без NB) | ||||
Предельный риск трисомии 21 | 1:300 | 1:200 | 1:100 | 1:50 |
СП [%] | 84,5 | 83. | 80,3 | 78,8 |
FPR [%] | 10,7 | 8,5 | 5,7 | 3,6 |
Таблица 3. Сравнение DR и FPR для модели скрининга 2 (с оценкой NB) | ||||
Предельный риск трисомии 21 | 1:300 | 1:200 | 1:100 | 1:50 |
СП [%] | 93,0 | 91,5 | 90. | 80,3 |
FPR [%] | 2,0 | 2,0 | 1,9 | 1,5 |
Все полученные данные были использованы для проверки полезности оценки NB как компонента скринингового теста. Результаты анализировались с помощью статистического пакета PQStat версии 1.4.2.324.
CRL, MA, NT, свободный β-hCG MoM, PAPP-A MoM и FHR анализировали в каждой группе с помощью критерия U Манна-Уитни в зависимости от кариотипа. Наличие НБ в исследуемых группах измеряли критерием хи-квадрат. Возраст матери (≥ 35 лет), риск T21 NT (≥ 1:300), риск T21 BC (≥ 1:300) и T21 риск BC NT (≥ 1:300) сравнивали в обеих группах с использованием перекрестной таблицы и хи- квадратичный тест по отношению к кариотипу. Определяли чувствительность и FPR. Был проведен ROC-анализ для обеих моделей (1 и 2) риска T21. Значение p <0,05 считалось статистически значимым.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Было исключено из исследования 35 случаев других хромосомных дефектов (18 трисомий 18, 6 трисомий 13, 5 синдрома Тернера, 3 хромосомных инверсии, 2 триплоидных и 1 трисомия 9). Наличие и отсутствие NB анализировали только при трисомии 21 и нормальных случаях. Был 71 случай трисомии 21 (1,22%) и 5708 нормальных случаев. НБ отсутствовал в 46 (64,8%) случаях (рис. 2) и присутствовал в 25 (35,3%) случаях трисомии 21 по сравнению с наличием НБ в 5463 (9).5,7%) и отсутствовал в 245 (4,3%) нормальных случаях (табл. 4). Описание исследуемых групп представлено в таблице 1.
Таблица 4. Наличие и отсутствие носовой кости
Общее количество
Настоящее NB (%)
Отсутствует NB (%)
Нормальные новорожденные
5708
5463 (95,7%)
245 (4,3%)
Трисомия 21 случай
71
25 (35,2%)
46 (64,8%)
В модели скрининга 1 (без NB) для отсечки 1:300 DR составил 84,5%, а FPR – 10,7%. Когда к скринингу был добавлен дополнительный маркер (NB) (модель 2), при отсечке 1:300 DR увеличился до 93,0% для 2,0% FPR. Для отсечки 1:100 DR составил 80,3% для 5,7% FPR без оценки NB. После добавления NB DR увеличился до 90,1% при 1,9% FPR. Обе модели скрининга также сравнивались при отсечках 1:200 и 1:50 (таблицы 2 и 3).
Сравнение моделей скрининга 1 и 2 также выполнено с использованием ROC-анализа (рис. 3 и 4).
Рисунок 3. ROC-анализ для модели 1
Рисунок 4. ROC-анализ для модели 2
ОБСУЖДЕНИЕ
Отсутствие или гипоплазия NB является одним из характерных признаков трисомии 21, который может быть оценен на УЗИ. 11–13 + 6 недель. Визуализируется в виде тонкой линии, более эхогенной, чем кожа над ней. Оценка NB применялась для оптимизации скрининга трисомии 21 [8, 9]. В 2001 г. Cicero et al. доказали важную корреляцию между отсутствием NB и наличием трисомии 21 в своем исследовании на более чем 3800 плодах [4]. Результаты исследования Orlandi et al., которые также изучали влияние оценки NB во время рутинного скрининга в первом триместре, сопоставимы с нашими выводами. Эти авторы оценили более 2300 плодов и обнаружили 15 случаев с синдромом Дауна, в том числе 8 с отсутствующим НБ. В ходе статистического анализа было выполнено сравнение результатов с уровнем отсечки риска 1:250 для стандартного скрининга и выявлено ДР и ФПР 87% и 4,3% соответственно и 90% и 2,5% соответственно с дополнительной оценкой NB [10]. Zoppi et al. исследовали NT и NB у 5532 плодов [1] и обнаружили отсутствие NB у 70%, 80% и 66% плодов с синдромами Дауна, Эдвардса и Тернера соответственно, а также у 0,2% плодов с нормальный кариотип [1]. Согласно Отано и соавт. [11], агенезия носовой кости диагностируется у 60% Т21 и 0,6% здоровых плодов, что согласуется с нашими данными. В нашем исследовании подтвержден 71 случай с синдромом Дауна, в том числе 46 (64,7%) с отсутствующим НБ.
В 2006 г. Cicero et al. в другом исследовании доказали, что сочетание оценки NB с другими базовыми параметрами скрининга первого триместра снижает FPR вдвое, с 5% до 2,5% при пороговом уровне 1:100 [5], что аналогично нашим выводам. (FPR уменьшился с 5,7% до 1,9% для уровня отсечки 1:100).
Также в 2006 г. Kozlowski et al. изучили примерно 300 плодов и не обнаружили существенных преимуществ включения оценки NB в рутинный скрининг в первом семестре. На самом деле чувствительность была выше, когда этот маркер был исключен из расчетов. По данным этих авторов, ДР с оценкой НБ и без нее составила 77,8% и 94,4% соответственно для уровня отсечки 1:300 [12]. Наши данные показали более высокую эффективность (DR 84,5 и 93,0% соответственно) с низким уровнем ложноположительных результатов (FPR 10,7 и 2,0% соответственно). Возможно, расходящиеся результаты были результатом небольшой выборки в статье Kozlowski et al.
Наше проспективное исследование показывает, что NB отсутствует примерно у 4% плодов с нормальным кариотипом и у 65% плодов с синдромом Дауна в возрасте 11–13 + 6 недель. Эффективный скрининг в первом семестре основан на MA, NT, FHR, CRL, а также на уровнях βhCG и PAPPA-A у матери, в результате чего FPR составляет 5,7% с отсечкой риска 1:100. Включение NB в скрининговый тест снизило FPR до 1,9.% без необходимости изменения уровня отсечки. Это позволяет снизить количество инвазивных тестов, а, следовательно, ятрогенных выкидышей и связанных с этим затрат. Kagan et al. оценили полезность оценки NB как дополнительного маркера хромосомных дефектов (трисомии 21, 18 и 13) [13].
Предлагаемое разделение риска на пороговые значения 1:50, 1:100, 1:200 и 1:300 продемонстрировало полезность NB в качестве дополнительного маркера трисомии 21 в каждой группе. Аналогичные наблюдения были сделаны и в нашем исследовании. Из-за высокой частоты трисомии 21 в группе риска 1:50 этим пациентам немедленно рекомендуется инвазивное диагностическое тестирование. При риске менее 1:50 применим маркер NB из-за значительного снижения FPR и более высокого DR [13]. Наше исследование показало увеличение DR (с 78,7% до 80,3%) и снижение FPR в каждой группе риска (с 3,6% до 1,5%) в зависимости от модели (1 или 2). Сравнение моделей 1 и 2 при уровне риска 1:50 выявило несколько более высокий ДР и значительно меньшее количество показаний к инвазивному тестированию.
Протокол ведения ССЛ рекомендует инвазивную диагностику при риске трисомии 21 ≥ 1:50, независимо от наличия НБ, аналогично другим дополнительным ультразвуковым маркерам (например, оценке лобно-челюстного лицевого угла) [14]. Врач-сонограф, оценивающий носовую кость плода, должен иметь соответствующий опыт. Отсутствие надлежащего обучения, сертификации и аудита оказывает существенное негативное влияние на FPR [15]. Надлежащая ультразвуковая оценка ультразвуковых маркеров хромосомных дефектов, в том числе носовой кости, должна привести к более избирательному направлению на инвазивное тестирование и, как следствие, к меньшему количеству связанных с процедурой осложнений и невынашивания беременности.
ВЫВОДЫ
Скрининг в первом семестре с дополнительной оценкой NB значительно увеличивает частоту выявления трисомии 21 и снижает частоту ложноположительных результатов.
Добавление оценки NB при уровне риска ≥ 1:50 (на основе УЗИ и биохимии в первом триместре) вызывает лишь небольшое увеличение частоты обнаружения. Инвазивные процедуры должны быть выполнены в этой группе независимо от оценки NB.
Конфликт интересов
Авторы не имеют источников финансовой поддержки для раскрытия информации.
ССЫЛКИ
- 1. Zoppi MA, Ibba RM, Axiana C, [et al.]. Отсутствие носовой кости плода и анеуплоидии при скрининге воротникового пространства в первом триместре беременности при невыбранных беременностях. Пренат Диагн. 2003, 23, 496–500.
- 2. Даун Л. Наблюдения за этнической классификацией идиотов. Лекции и отчеты Клина, Лондонская больница, 1866 г., стр. 259–262.
- 3. Райт Д., Сингелаки А., Брэдбери И. [и др.]. Скрининг первого триместра на трисомии 21, 18 и 13 с помощью УЗИ и биохимического тестирования. Диагностика плода Тер. 2014, 35, 118–126.
- 4. Цицерон С., Курсио П., Папагеоргиу А., [и др.]. Отсутствие носовой кости у плодов с трисомией 21 на 11–14 неделе беременности: обсервационное исследование. Ланцет. 2001, 358, 1665–1667.
- 5. Цицерон С., Авгиду К., Рембоускос Г., [и др.]. Носовая кость при скрининге трисомии в первом триместре 21. Am J Obstet Gynecol. 2006, 195, 109–114.
- 6. Каган К.О., Стабулиду И., Круз Дж., [и др.]. Двухэтапный скрининг первого триместра на трисомию 21 с помощью ультразвуковой оценки и биохимического тестирования. УЗИ Акушерство Гинекол. 2010, 36, 542–547.
- 7. Николаидес К. Х., Спенсер К., Авгиду К., [и др.]. Многоцентровое исследование скрининга первого триместра на трисомию 21 у 75 821 беременных: результаты и оценка потенциального влияния индивидуального двухэтапного скрининга первого триместра, ориентированного на риск. УЗИ Акушерство Гинекол. 2005, 25, 221–226.
- 8. Илла М., Мула Р., Аригита М., [и др.]. Отношения правдоподобия для носовой кости, венозного протока и трехстворчатого клапана при сканировании через 11–13 недель при скрининге синдрома Дауна. Диагностика плода Тер. 2013, 34, 116–120.
- 9. Сонек Дж. УЗИ первого триместра в скрининге и выявлении аномалий развития плода. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007, 145С, 45–61.
- 10. Орланди Ф., Росси С., Орланди Э. [и др.]. Скрининг первого триместра на трисомию-21 с использованием упрощенного метода для оценки наличия или отсутствия носовой кости плода. Am J Obstet Gynecol. 2005, 192, 1107–1111.