Для чего прививка манта: Проба Манту

Содержание

Проба Манту, Россия в медицинском центре «Академия здоровья»

Стоимость услуги

380р 480р

МЫ ОСУЩЕСТВЛЯЕМ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОЕ СОПРОВОЖДЕНИЕ: ЕСЛИ ВЫ СВЯЗЫВАЕТЕ НЕДОМОГАНИЕ С ПРОВЕДЕННОЙ У НАС ПРИВИВКОЙ, ВЫ ВСЕГДА МОЖЕТЕ НАМ ПОЗВОНИТЬ ИЛИ ОБРАТИТЬСЯ В МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР НА ПРИЕМ К ВРАЧУ БЕСПЛАТНО! Манту, проба Манту, тест на реакцию Манту Тест для определения специфической чувствительности организма к возбудителю туберкулеза. Проба Манту ребенку, где сделать в Петербурге? Туберкулиновая проба или как еще называют данную процедуру, проба Манту, реакция Манту, является диагностическим исследованием.

При помощи пробы Манту определяют наличие в организме человека иммунитета (после прививки от туберкулеза – БЦЖ), а также выявляют факт наличия инфицирования микобактериями туберкулеза, что необходимо для своевременного начала лечения и предотвращения перехода туберкулеза в активную фазу. Допуск в детские учреждения для детей, которым не ставилась проба Манту, возможен только, если у вас есть справка об отсутствии заболевания туберкулезом. Такое заключение выдает врач-фтизиатр. Как проводится проба Манту? При проведении пробы Манту под кожу вводится препарат туберкулин. Это очищенная смесь убитых фильтратов микробактерий туберкулеза бычьего и человеческого типов. Проба Манту не может привести к заражению туберкулезом, так как препарат туберкулин не содержит живых болезнетворных микроорганизмов. Проба Манту ставится на внутренней стороне предплечья. Если у ребенка ранее случалась поствакцинальная аллергия, проба Манту проводится во время с приемом специальных противоаллергических лекарств, прописанных врачом.

Кому нельзя делать пробу Манту? Существуют следующие противопоказания проведения проб Манту: различные аллергические заболевания в периоде обострения; кожные заболевания в острой фазе; инфекционные болезни, острые соматические заболевания в острой стадии. Перед осуществлением пробы врач выполняет предварительный сбор анамнеза и осмотр ребенка, а также тщательно изучает его медицинскую карту. Оценку результата пробы Манту осуществляют спустя 3 суток.

Туберкулиновая проба (реакция Манту) – клиника «Семейный доктор».

Реакция Манту (туберкулиновая проба, которую еще ошибочно называют «прививка Манту») является на сегодня самым проверенным и достоверным способом ранней диагностики туберкулеза. Поэтому ее делают ежегодно всем детям старше года. Часто ее проводят организованно – в садиках и школах. Родители предварительно должны дать свое письменное согласие на процедуру.

После того как в предплечье малыша вводят туберкулин, на месте пробы в течение двух-трех дней образуется папула (ее еще называют «пуговкой»), величина которой свидетельствуют о реакции иммунитета на возбудителей туберкулеза. Размер «пуговки» врач обычно измеряет на третий день после инъекции. В норме диаметр папулы не должен превышать 5 миллиметров.

Чем больше воспаление, тем выше вероятность того, что иммунная система ребенка уже знакома с инфекцией. А это значит, что потребуются дополнительные исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз.

Но паниковать не стоит, «пуговка», превышающая по размеру норму, не всегда указывает на туберкулез. Возможна аллергическая реакция или индивидуальная повышенная чувствительность к туберкулину, которая часто бывает наследственной. Кроме того, ребенок мог не оправиться от простуды или предыдущей вакцинации.

Чтобы результаты пробы были достоверными, важно также после инъекции внимательно следить за малышом: ни он сам, ни одежда не должны натирать место укола. Ни в коем случае нельзя мазать его различными кремами, тем более йодом или зеленкой, заклеивать пластырем, купать ребенка или проводить еще какие-то манипуляции.

Сделать реакцию Манту вы можете в нашей клинике. У нас тщательно соблюдаются условия транспортировки, хранения и введения препаратов, а все процедуры проводятся в комфортной для детей и родителей обстановке.

Подробную информацию получите в контакт-центре по телефону или в регистратуре клиники.

Порядок проведения вакцинации детей. Право на отказ от туберкулинодиагностики. Разъясняет аппарат прокуратуры Свердловской области

19.03.2018г.

Старший прокурор отдела по надзору за исполнением законов о несовершеннолетних прокуратуры области Н.А. Новокрещенова

В соответствии с Конституцией Российской Федерации в ст.ст. 41, 42 каждый имеет право на охрану здоровья, на благоприятную окружающую среду. При этом согласно ч.

3 ст. 17 Конституции РФ осуществление прав и свобод человека и гражданина не должно нарушать права и свободы других лиц.

Санитарно-эпидемиологическое благополучие населения является одним из основных условий реализации конституционных прав граждан на охрану здоровья и благоприятную окружающую среду.

Федеральными законами от 17.09.1998 № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней», от 18.06.2001 № 77-ФЗ «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации» установлены правовые основы государственной политики в области иммунопрофилактики инфекционных болезней, предупреждения распространения туберкулеза, осуществляемые в целях охраны здоровья и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения.

В связи с этим статей 9 закона предусмотрен национальный календарь профилактических прививок, предусматривающий проведение детям профилактических прививок против 13 инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, сроки их проведения.

Прививки проводятся в медицинских организациях, имеющих лицензию на право осуществления медицинской деятельности, в том числе по вакцинации, специально обученными медицинскими работниками.

В соответствии со статьями 5, 11 Федерального закона «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» профилактические прививки проводятся с письменного информированного добровольного согласия одного из родителей либо иного законного представителя несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет на медицинское вмешательство гражданина, при отсутствии медицинских противопоказаний.

При осуществлении иммунопрофилактики родители имеют право на получение от медиков полной и объективной информации о необходимости прививок, возможных поствакцинальных осложнениях, на отказ от профилактических прививок, последствиях отказа.

В силу п. 2 ст. 5 указанного закона отсутствие профилактических прививок влечет временный отказ в приеме граждан в образовательные организации и оздоровительные учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний или при угрозе возникновения эпидемий.

Федеральным законом от 30.03.1999 № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» полномочия по введению (отмене) ограничительных мероприятий (карантина) возложены на главных государственных санитарных врачей и их заместителей.

В других случаях отсутствие профилактических прививок не влечет ограничение прав детей на получение образования и посещение образовательного учреждения.

По информации Минздрава России туберкулинодиагностика (постановка реакции Манту) не является профилактической прививкой, а является диагностическим тестом для определения специфической сенсибилизации организма к микобактериям туберкулеза. Диагностика проводится в целях раннего выявления туберкулеза у детей и подростков и позволяет своевременно оказать им противотуберкулезную помощь, обеспечить охрану здоровья граждан и санитарно-эпидемиологическое благополучие населения.

В соответствии со ст. 7 Федерального закона от 18.06.2001 № 77-ФЗ «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации» противотуберкулезная помощь несовершеннолетним в возрасте до 15 лет оказывается с согласия родителя или иного законного представителя.

Статьей ст. 39 Федерального закона от 30.03.1999 № 52-ФЗ «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» установлено, что на территории Российской Федерации действуют санитарные правила, утвержденные федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим федеральный государственный санитарно-эпидемиологический надзор. Соблюдение санитарных правил является обязательным для физических и юридических лиц.

В соответствии с п.п. 5.1, 5.2, абзацем вторым п. 5.7 СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза», утвержденных постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 22.10.2013 № 60, проба Манту проводится:

— 1 раз в год независимо от результата предыдущих проб — вакцинированным против туберкулеза детям с 12-месячного возраста и до достижения 18 лет;

— 2 раза в год — детям, не вакцинированным против туберкулеза по медицинским противопоказаниям, а также по причине отказа родителей от иммунизации ребенка, до получения ребенком прививки против туберкулеза.

Дети, туберкулинодиагностика которым не проводилась, допускаются в детскую организацию при наличии заключения врача-фтизиатра об отсутствии заболевания.

Законность данной нормы подтверждена решением Верховного суда Российской Федерации от 17.02.2015, в соответствии с которым названное требование направлено на предупреждение возникновения, распространения туберкулеза, а также соблюдение прав других граждан на охрану здоровья и благоприятную окружающую среду. Положение абзаца второго п. 5.7 не противоречит нормам законодательства, так как не регулирует отношения, связанные с оказанием противотуберкулезной помощи несовершеннолетнему в возрасте до 15 лет, а также не предусматривает медицинского вмешательства без информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя.

Также указанное положение не устанавливает и ограничений прав на образование, гарантированных Федеральным законом от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации».

Сложившаяся судебная практика в Свердловской области и других субъектах Российской Федерации также признает законным не допуск детей в образовательные организации без заключений (справок) от врача-фтизиатра об отсутствии заболевания.

Министерством здравоохранения Российской Федерации в письме от 07.04.2017 «О направлении клинических рекомендаций «Выявление и диагностика туберкулеза у детей, поступающих и обучающихся в образовательных организациях» разъяснено, что отсутствие обследования на туберкулезную инфекцию предполагает зачисление ребенка в образовательную организацию с последующим выбором форм и методов образовательного процесса, исключающих посещение необследованным ребенком здорового детского коллектива. При отказе от иммунодиагностики (любого иного метода, позволяющего исключить заболевание туберкулезом) врач-фтизиатр определяет возможность выдачи справки или медицинского заключения об отсутствии активной формы туберкулеза.

Федеральным законом Российской Федерации от 29.12.2012 № 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации» (ст.ст. 17, 28) с целью обеспечения права ребенка на образование предусмотрены различные формы получения образования и обучения как в организациях, осуществляющих образовательную деятельность, так и в форме семейного образования и самообразования.

границ | Профилактическая аллергеноспецифическая вакцинация от аллергии: миссия осуществима?

Фон

Со времени классического эксперимента, в котором Эдвард Дженнер впервые вакцинировал коровью оспу для защиты от инфекций натуральной оспы в 1796 году, многое было достигнуто не только в области вакцинации против инфекционных заболеваний (1–3), но и против рака (4). С введением вакцин было отмечено резкое снижение количества эпизодов инфекционных заболеваний, близкое к 100% или почти 100%, что свидетельствует о том, насколько эффективной может быть вакцинация (4).Вакцинация против инфекционных заболеваний ежегодно спасает миллионы жизней, полностью изменила условия жизни и в конечном итоге внесла важный вклад в увеличение продолжительности жизни (3). Что касается инфекционных заболеваний и рака, цель вакцинации состоит в том, чтобы вызвать сильный адаптивный иммунитет на уровне антител и Т-клеток против патогенов и опухолевых антигенов для защиты вакцинированного субъекта. Таким образом, каждый мог бы предположить, что вакцинация полезна только тогда, когда необходимо создать сильный иммунный ответ у кого-то, у кого отсутствует иммунитет, или, по крайней мере, для усиления иммунного ответа.Соответственно, практически не существует доступных стратегий вакцинации от болезней, которые характеризуются гипериммунитетом, таких как аутоиммунные заболевания. Основное исключение — аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) при IgE-ассоциированных аллергиях (5). AIT основан на введении болезнетворных аллергенов для индукции «противодействия иммунному ответу», состоящего из аллергенспецифических антител IgG, которые блокируют связывание IgE с аллергенами, и изменений клеточного иммунного ответа, в частности, снижения уровня аллергена. -специфические ответы Th3 (6).

Аллергический иммунный ответ

В отличие от людей, не страдающих аллергией, у которых наблюдается нормальный ответ IgG при контакте с антигенами окружающей среды, пациенты с аллергией вырабатывают антитела IgE против аллергенов (7, 8). Разрабатываются ли у человека аллерген-специфические антитела IgE или нет, зависит от большого количества факторов хозяина и окружающей среды, включая генетические факторы, предрасполагающие к выработке IgE, а также воздействие аллергена и факторы адъюванта, и это лишь некоторые из них (9). Антитела IgE относятся к наименее распространенному классу иммуноглобулинов у человека (10). Однако IgE может связываться с рецептором высокого сродства к IgE (FcεRI) на тучных клетках и базофилах и с рецептором низкого сродства к IgE (CD23) на B-клетках и антигенпрезентирующих клетках. При распознавании аллергенов связанным с клеткой IgE эффекторные клетки активируются с высвобождением медиаторов воспаления, протеаз и цитокинов. Таким образом, активация воспалительных клеток иммунными комплексами IgE-аллерген приводит к аллергическому воспалению и различным аллергическим симптомам, таким как аллергический риноконъюнктивит, астма, воспаление кожи, пищевая аллергия и опасный для жизни анафилактический шок.Термин аллергия был введен венским педиатром Клеменсом фон Пирке для описания преувеличенных иммунных ответов против per se безвредных антигенов (11). IgE-ассоциированная аллергия, также называемая аллергией немедленного типа, является наиболее распространенным и важным иммунологически опосредованным заболеванием гиперчувствительности, которым страдает примерно 30% населения (12).

Первым шагом в развитии аллергии является аллергическая сенсибилизация, которая характеризуется выработкой антител IgE против аллергенов вскоре после рождения (13).Развитие сенсибилизации IgE в раннем детстве недавно было подробно изучено в популяционных когортах с использованием микромассивных молекул аллергенов (14, 15). Эти исследования проанализировали в когортах новорожденных развитие сенсибилизации IgE к большому количеству молекул респираторных и пищевых аллергенов с помощью технологии микромассивов в течение первых двух десятилетий жизни (16–23). Согласно этим исследованиям, кажется, что существует временное окно в раннем возрасте, в течение которого может возникнуть аллергическая сенсибилизация (24), тогда как взрослые пациенты с аллергией больше не меняют свои профили реактивности IgE (25).В нескольких исследованиях было замечено, что процент сенсибилизированных детей увеличивается в течение первых лет жизни, но неясно, связано ли это с развитием «новой сенсибилизации» в течение первых лет или со способностью к выявлять аллерген-специфические антитела IgE в сыворотке и плазме в этот период.

Недавнее исследование показало, что уровни сенсибилизации IgE были ниже у детей от матерей, передающих более высокие уровни аллерген-специфических антител IgG через пуповинную кровь своим детям, чем у детей, матери которых передавали более низкие уровни специфических антител IgG (Рисунок 1) (26). .В последнем исследовании аллерген-специфические антитела IgG материнского происхождения можно было проследить у детей до 6 месяцев жизни. Предполагая, что эти антитела IgG обладают защитным действием, можно предположить, что первые несколько месяцев жизни являются наиболее критическим периодом для аллергической сенсибилизации. Это предположение также подтверждается другими исследованиями, в которых сообщается, что дети, родившиеся незадолго до сезона пыльцы, становились более чувствительными к аллергенам пыльцы, чем дети, рожденные непосредственно после прекращения сезона пыльцы (27).Фактически, определение раннего временного окна, в течение которого происходит аллергическая сенсибилизация, имеет большое значение при рассмотрении стратегий профилактической аллерген-специфической вакцинации.

Рисунок 1 . Передача высоких уровней материнских аллергенспецифических антител IgG может защитить потомство от сенсибилизации и развития аллергенспецифических антител IgE (A) , тогда как низкие уровни материнских аллергенспецифических IgG могут предрасполагать к аллергической сенсибилизации потомства (В) .

Еще один важный урок, извлеченный из когортных исследований при рождении, состоит в том, что может потребоваться повторный контакт с аллергеном для повышения выработки аллерген-специфических IgE до определенных уровней, чтобы клинически бессимптомная сенсибилизация IgE могла развиваться в направлении аллергических симптомов. Это показано на рисунке 1, указывая на то, что выработка антител IgE в раннем возрасте без симптомов (т. Е. Бессимптомная сенсибилизация) может предшествовать развитию аллергических симптомов. В этом контексте следует упомянуть два когортных исследования новорожденных.Westman et al. отметили, что к 4 годам жизни 12,5% шведских детей имели антитела IgE к основному аллергену пыльцы березы Bet v 1, но только 2,5% имели аллергические симптомы. Ситуация значительно изменилась, когда детям исполнилось 16 лет. Затем 25,4% имели антитела IgE, специфичные к Bet v 1, и у большинства (т.е. 17,8%) наблюдались симптомы аллергии на пыльцу березы (17). В исследовании когорты новорожденных, изучающем развитие аллергии на пыльцу трав, Westman et al. были аналогичные результаты. В 4-летнем возрасте у подавляющего большинства детей с антителами IgE к аллергенам пыльцы травы симптомы еще не проявлялись, тогда как в 16 лет почти у 50% IgE-положительных детей появились симптомы (23).Кроме того, обычным явлением является прогрессирование легких симптомов в сторону тяжелых симптомов в более позднем детстве, например, прогрессирование ринита в сторону астмы, и было обнаружено, что прогрессирование клинически бессознательной сенсибилизации IgE к аллергическим симптомам можно предсказать в более раннем возрасте на основе уровней IgE к молекулам аллергена. (17, 21).

Особенности AIT

Первое исследование AIT было проведено Леонардом Нун в 1911 году и продемонстрировало, что иммунизация экстрактом аллергена пыльцы трав улучшала симптомы аллергии на пыльцу трав (28). В своей классической статье Нун поддерживает идею проведения активной вакцинации для лечения аллергии, ссылаясь на более раннюю работу Данбара, который в 1903 году показал, что можно уменьшить симптомы аллергии с помощью антисывороток против пыльцевых аллергенов и, таким образом, показал, что пассивная вакцинация иммунизация является возможным методом лечения аллергии (29). Мы суммировали развитие AIT от прошлого до присутствия в недавней обзорной статье, в которой освещаются важные шаги (30). Они включают демонстрацию того, что индукция аллерген-специфических антител IgG в ходе AIT блокирует связывание IgE с аллергенами и, таким образом, все последующие эффекты иммунных комплексов аллерген-IgE на активацию воспалительных иммунных клеток.Важность индукции аллерген-специфичных IgG-блокирующих антител была продемонстрирована уже очень рано, показывая, что пассивный перенос IgG от пациентов, леченных AIT, может подавлять аллергическое воспаление кожи (31), вплоть до недавнего элегантного исследования, показывающего, что пассивное введение аллергена -специфические рекомбинантные антитела IgG ₄ эффективны для лечения аллергии на кошек (32). Те формы АИТ, которые устойчиво индуцируют аллерген-специфические IgG, как показано в клинических исследованиях, наиболее часто используются и считаются эффективным лечением, в частности подкожный АИТ на основе адсорбированных аллергенов или производных аллергенов.Индукция аллерген-специфических IgG считается основным механизмом AIT (5, 33), и поэтому AIT можно рассматривать как форму терапевтической вакцинации. Основная причина, по которой АИТ не полностью разработана для лечения аллергии, заключается в том, что нынешняя АИТ по-прежнему основана на натуральных экстрактах аллергенов, которые часто бывают низкого качества (34). Соответственно, AIT на основе экстракта аллергена часто бывает только частично эффективным (35, 36) и может вызывать побочные эффекты у пациентов с аллергией, поскольку введение аллергена субъекту с аллергией может вызывать аллергические реакции немедленной и поздней фазы (37, 38).Кроме того, необходимы обременительные схемы лечения, чтобы избежать побочных эффектов, которые сильно ухудшают приверженность пациента (39). Поэтому были разработаны молекулярные формы АИТ (40, 41). Молекулярные формы AIT основаны на точном знании болезнетворных аллергенов, многие из которых были детально охарактеризованы молекулярным клонированием за последние 30 лет (42).

Молекулярные формы AIT

В этом разделе мы обсудим различные молекулярные формы AIT, которые могут быть использованы в клинических испытаниях для профилактической вакцинации против аллергенов (рис. 2).Обратите внимание, что мы ограничили молекулярные формы АИТ, рассматриваемые для профилактической вакцинации, теми, которые уже были протестированы в клинических испытаниях у пациентов с аллергией и для которых изучены иммунные ответы, полученные у людей после вакцинации (9, 41).

Рисунок 2 . Вакцины от молекулярной аллергии, которые могут быть использованы для профилактической вакцинации, и их особенности. Показано влияние на ответы IgE, IgG и Т-клеток при введении. Слева направо: свернутые рекомбинантные аллергены дикого типа содержат аллерген-специфические эпитопы IgE, IgG и Т-клеток и могут усиливать эти ответы при иммунизации. Рекомбинантные гипоаллергены проявляют пониженную реактивность IgE, но после вакцинации могут вызывать аллерген-специфические IgE, IgG и Т-клеточные ответы. Пептиды, содержащие эпитоп Т-клеток, лишены реактивности IgE и IgG и, соответственно, нацелены на Т-клетки, не вызывая ответов IgE или IgG. Могут быть получены вирусоподобные наночастицы, содержащие защищенные аллергены, не обладающие реактивностью IgE, но могут вызывать ответы IgG и Т-клеток. Вакцины-носители пептидов на основе В-клеточных эпитопов лишены аллерген-специфических IgE и Т-клеточной реактивности и вызывают аллерген-специфические ответы IgG без усиления аллерген-специфических IgE и Т-клеточных ответов.

Свернутые рекомбинантные аллергены дикого типа

Сложенные рекомбинантные аллергены дикого типа, которые имитируют все свойства природных аллергенов, производятся более 30 лет в соответствии с последовательностями ДНК аллергенов. Рекомбинантные аллергены дикого типа содержат эпитопы IgE и Т-клеток соответствующих природных аллергенов. Из испытаний подкожной инъекции AIT (SCIT), проведенных со смесью рекомбинантных аллергенов пыльцы травы и с рекомбинантным основным аллергеном пыльцы березы Bet v 1, известно, что вакцинация индуцирует аллерген-специфические антитела IgG, которые ингибируют связывание IgE с аллергеном (43, 44). .Однако иммунизация рекомбинантными аллергенами дикого типа также вызывает аллерген-специфические ответы антител IgE, оставляя опасения, что они могут усиливать аллергенспецифические ответы IgE, если они используются для вторичной профилактической вакцинации, или что они могут даже вызывать сенсибилизацию IgE, если они используются для первичная профилактическая вакцинация еще не сенсибилизированных субъектов. Это беспокойство может быть смягчено тем фактом, что исследования, показывающие, что АИТ может уменьшить прогрессирование аллергического ринита в астму у детей, были проведены SCIT с использованием естественных аллергенов (45).Результаты испытаний с использованием сублингвальной иммунотерапии (SLIT) с экстрактами природных аллергенов для предотвращения прогрессирования клинически бессознательной сенсибилизации IgE к аллергическим симптомам неубедительны (46, 47). Причиной этого могло быть то, что подходы SLIT довольно неэффективны в индукции аллергенспецифических ответов IgG по сравнению с SCIT (48). Соответственно, SCIT со свернутыми рекомбинантными аллергенами дикого типа, в принципе, может рассматриваться для профилактической вакцинации, но могут быть предпочтительны другие молекулярные формы AIT с пониженным риском аллергической сенсибилизации.

Рекомбинантные и синтетические гипоаллергены

Рекомбинантные и синтетические гипоаллергены представляют собой гипоаллергенные производные аллергенов с пониженной реактивностью IgE, но сохраненными эпитопами Т-клеток (49). Гипоаллергены отличаются от соответствующих аллергенов дикого типа модификациями их структуры, снижающими их реактивность IgE по сравнению с аллергенами дикого типа. Таким образом, они обладают пониженной способностью вызывать IgE-опосредованное аллергическое воспаление. Однако первичная последовательность гипоаллергенов практически не изменяется по сравнению с аллергенами дикого типа, так что последовательные Т-клеточные эпитопы сохраняются и могут индуцировать аллерген-специфическую активацию Т-клеток. Уже в первом клиническом исследовании, которое было проведено с рекомбинантными гипоаллергенными производными аллергена основного аллергена пыльцы березы Bet v 1, было показано, что вакцинация такими производными индуцирует аллерген-специфические блокирующие IgG антитела (50). Однако иммунизация гипоаллергенами может также стимулировать аллерген-специфические ответы IgE и из-за сохранения аллерген-специфических Т-клеточных эпитопов может вызывать поздние фазовые Т-клеточные побочные эффекты у пациентов с аллергией (51).

Рекомбинантные гипоаллергенные фрагменты Bet v 1 были недавно оценены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном на неаллергических субъектах в течение 2 лет (52). Было обнаружено, что вакцинация рекомбинантными фрагментами Bet v 1 индуцировала непрерывно растущие ответы IgG, которые могли предотвратить связывание IgE пациентов с аллергией с Bet v 1. Таким образом, эта вакцина вызывала защитный ответ IgG. Хотя индукция аллерген-специфических ответов IgE была отмечена у субъектов, получавших рекомбинантные фрагменты Bet v 1, аллергической сенсибилизации не происходило, поскольку кожные пробы, проведенные с Bet v 1, оставались отрицательными, что может быть связано с гораздо более высокой индукцией блокирующего IgG по сравнению с IgE. .Соответственно, рекомбинантные гипоаллергенные производные аллергена могут рассматриваться для профилактической вакцинации, и есть доказательства того, что вакцинация неаллергических субъектов является безопасной. Тем не менее остается опасение, что гипоаллергены также могут вызывать аллерген-специфические ответы IgE и, следовательно, аллергическую сенсибилизацию, и что они могут усиливать аллерген-специфические Т-клеточные ответы из-за того, что аллерген-специфические Т-клеточные эпитопы сохраняются в этих производных.

Пептиды, содержащие эпитоп Т-клеток

Аллергенные пептиды, содержащие Т-клеточные эпитопы, представляют собой относительно короткие синтетические пептиды длиной ~ 12–20 аминокислот, содержащие Т-клеточные эпитопы без какой-либо реактивности IgE (53).Из испытаний AIT, проведенных с такими пептидами, известно, что в зависимости от применяемой дозы и режима они могут вызывать активацию Т-клеток и, в конечном итоге, толерантность к Т-клеткам (54, 55). Из-за того, что эти пептиды очень короткие, они не индуцируют аллерген-специфические IgG-блокирующие антитела и, следовательно, не могут быть использованы для профилактической вакцинации. Однако их можно использовать для аллерген-специфической первичной профилактики путем индукции толерантности Т-клеток (56). Можно предположить, что такие пептиды можно вводить путем инъекции или даже применять пероральным путем для индукции глубокой толерантности адаптивной иммунной системы, но это нельзя рассматривать как профилактическую вакцинацию, которая должна индуцировать защитные аллерген-специфические антитела IgG.Проблемы для подходов с использованием пептидов, содержащих Т-клеточные эпитопы, для индукции первичной толерантности состоят в объединении смесей пептидов, включающих все релевантные аллергены и разнообразие MHC субъектов, подлежащих лечению, а также в разработке протоколов для введения, обеспечивающих надежную и устойчивую индукцию толерантности.

Вирусоподобные наночастицы (VNP), содержащие защищенные аллергены

В первом типе подходов к вирусоподобным частицам молекулы аллергенов были связаны химически (57-59), а также с помощью специфических линкерных систем с вирусоподобными частицами, продуцируемыми рекомбинантной экспрессией (60). В результате этой процедуры были получены вакцины со сниженной аллергенной активностью и способностью вызывать аллерген-специфические ответы IgG. Вакцина, состоящая из пептида, полученного из основного аллергена клещей домашней пыли Der p 1, связанного с вирусоподобными частицами, даже была подвергнута клиническим испытаниям на неаллергических субъектах, и было обнаружено, что она вызывает аллерген-специфические ответы IgG (61). Однако аллергены, связанные с вирусоподобными частицами, проявляются в виде случайных конъюгатов и могут даже встречаться в виде крупных олигомеров. Таким образом, их было трудно производить в контролируемых условиях, необходимых для клинического использования и разработки лекарств.Недавно было сообщено об альтернативном подходе к созданию вирусоподобных наночастиц (VNP). В VNP кДНК, кодирующая аллерген, сливается с ДНК, кодирующей вирус (белок Matrix, p15MA) (62), или с гликозилфосфатидилинозитовой акцепторной последовательностью (63), которая экспрессируется внутри или вне VNP соответственно (64). ). В модели аллергии на пыльцу полыни на мышах (65) такие частицы были успешно использованы для профилактической вакцинации (66), но до сих пор нет опыта применения VNP в клинических исследованиях AIT у пациентов, и поэтому этот подход требует дальнейшего развития.

Пептидные вакцины, содержащие эпитоп В-клеток, связанных с носителем,

Пептиды, содержащие связанные с носителем В-клеточные эпитопы, являются дальнейшим усовершенствованием рекомбинантных гипоаллергенов (38, 67, 68). Чтобы уменьшить побочные эффекты из-за активации аллерген-специфических Т-клеток, аллерген-специфические Т-клеточные эпитопы были уменьшены в максимально возможной степени и заменены белками-носителями, которые происходят не от аллергенов, а от вирусов. Белки, производные от вируса, были выбраны из риновируса и, наконец, из вируса гепатита B (HBV) с целью получения не только помощи Т-лимфоцитов, но и, в конечном итоге, индукции полезного противовирусного иммунитета (69, 70).В наиболее совершенных в настоящее время вакцинах-кандидатах в качестве белка-носителя используется полученный из HBV белок PreS, с которым сливаются неаллергенные пептиды, полученные из участков связывания IgE аллергенов (71–74). Таким образом, вакцины, содержащие связанный с носителем В-клеточный эпитоп, могут направлять блокирующие антитела IgG на сайты связывания IgE аллергенов. Вакцины-кандидаты могут производиться с постоянным качеством, удовлетворяющим стандартам GMP, необходимым для современного производства вакцин, поскольку они могут быть экспрессированы в виде рекомбинантных слитых белков в Escherichia coli в больших количествах очень экономичным способом.Пептидные вакцины, содержащие В-клеточные эпитопы, связанные с носителем, были разработаны для нескольких важных источников аллергенов, включая пыльцу деревьев, трав, сорняков, кошек, клещей домашней пыли и многих других (68). Эти молекулы были охарактеризованы в отношении их структурных и иммунологических характеристик in vitro и in vivo на животных моделях в отношении их способности индуцировать ответы антител IgG, которые могут блокировать связывание IgE пациента с аллергией с естественными аллергенами (75). Таким образом, кажется, что технология применима ко всем известным источникам аллергенов. Пептидная вакцина, содержащая связанный с носителем В-клеточный эпитоп, предназначенная для лечения аллергии на пыльцу трав, названная BM32, была охарактеризована наилучшим образом (73), и несколько клинических испытаний были проведены или продолжаются с BM32 (76–78). В таблице 1 представлен обзор клинических исследований BM32 или его компонентов. В частности, в таблице показаны номера клинических испытаний со ссылкой на официальную базу данных клинических испытаний, дизайн исследований и основные выводы, сделанные в этих исследованиях, а также ссылки на документы, описывающие клинические результаты.

Таблица 1 . Клинические испытания вакцин-носителей пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов.

Начиная с оценки безопасности BM32 с помощью кожных проб (76) и в последующих исследованиях AIT (77, 78), было подтверждено, что BM32 из-за отмены реактивности IgE не вызывает аллергических реакций немедленного типа, и их было всего несколько. и умеренные реакции поздней фазы из-за уменьшения эпитопов Т-клеток, полученных из аллергенов. BM32 индуцировал высокие уровни аллерген-специфических антител IgG, которые ингибировали связывание IgE с аллергенами пыльцы трав и активацию базофилов, вызванную аллергеном пыльцы травы, аллергическое воспаление немедленного типа и активацию Т-клеток, индуцированную аллергеном.Следует отметить, что гораздо меньшее количество инъекций BM32 было одинаково эффективным по сравнению с множественными инъекциями вакцин на основе экстрактов аллергенов (79). Пациенты переносили высокие дозы BM32, так что нескольких (т.е. 3-5) предсезонных инъекций в первый год лечения было достаточно для создания сильного блокирующего ответа антител IgG и снижения симптомов, вызванных аллергеном пыльцы трав, на> 25. % по сравнению с плацебо (78). Важно отметить, что аллерген-специфический блокирующий ответ IgG может быть повышен до исходного уровня только одной бустерной инъекцией (78).Аллерген-специфический IgG, индуцированный у вакцинированных пациентов, не только уменьшал симптомы аллергии на пыльцу трав, но также предотвращал повышение выработки аллерген-специфического IgE при воздействии аллергена пыльцы травы в течение сезона пыльцы, что привело к снижению уровней аллерген-специфических IgE в организме. пролеченные пациенты (78).

Три более важных наблюдения были сделаны в клинических испытаниях с BM32: во-первых, BM32 индуцировал аллерген-специфический IgG и, в частности, постоянно растущий аллерген-специфический IgG. ₄ ответ без повышения аллерген-специфического IgE, как это наблюдается для всех других AIT. вакцины (80).Во-вторых, BM32 не стимулировал Т-клеточные и воспалительные цитокиновые ответы, специфичные для аллергенов пыльцы трав, и, таким образом, по-видимому, не оказывает праймирующего действия на аллерген-специфические Т-клеточные ответы (80). В-третьих, было обнаружено, что BM32 индуцирует также антитела IgG против HBV, которые блокируют инфицирование in vitro культивируемых клеток печени, и, таким образом, кажется, что BM32 также защищает от инфекции HBV (81). По этой причине в настоящее время проводится еще одно клиническое исследование, в ходе которого выясняется, может ли BM325, компонент BM32, вызывать защитный иммунный ответ на ВГВ у субъектов, которые не были вакцинированы против ВГВ, и у субъектов, которые принадлежат к 10–20% не ответивших. к используемым в настоящее время вакцинам против HBV на основе S-белка (Таблица 1; ClinicalTrials.gov: NCT03625934). Кроме того, это исследование также исследует, вызывает ли BM325 терапевтический иммунный ответ против HBV у пациентов с хроническими инфекциями HBV. Это исследование интересно тем, что в нем участвовали субъекты, не страдающие аллергией на пыльцу трав, и, таким образом, можно будет изучить, безопасен ли BM325 для людей, не страдающих аллергией, и не вызывает ли аллергическую сенсибилизацию. В настоящее время BM32 был оценен в нескольких исследованиях фазы II, и была установлена оптимальная доза и протокол вакцинации, так что вакцина готова к испытаниям фазы III, которые могут предоставить данные, необходимые для регистрации вакцины в Европе.

В связи с обнадеживающими результатами, полученными для BM32 в клинических исследованиях, и некоторыми уникальными особенностями, которые идентифицируют эту вакцину как отличного кандидата для профилактической вакцинации, мы рассматриваем вакцины BM32 и пептидные вакцины, содержащие В-клеточные эпитопы, связанные с носителем, как подходящие кандидаты для профилактической вакцинации против аллергия. Далее мы кратко резюмируем и обсуждаем эти характеристики в свете потенциального использования для профилактической вакцинации против аллергенов.

Уникальные особенности вакцин-носителей пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов, предрасполагающие их к профилактической вакцинации против аллергенов

Вакцина-носитель пептида на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов для лечения АИТ аллергии на пыльцу трав, BM32, прошла обширную оценку в клинических исследованиях (таблица 1).В исследованиях AIT пациенты переносили высокие дозы BM32 без серьезных аллергических реакций немедленной или поздней фазы. Небольшие дозы (например, 3-5 подкожных инъекций) вызывали аллерген-специфические ответы антител IgG, направленные на эпитопы IgE природных аллергенов. Таким образом, BM32 может фокусировать блокирующие ответы IgG против эпитопов на естественных аллергенах, участвующих в аллергической сенсибилизации. Из-за замены аллерген-специфичных Т-клеточных эпитопов на носитель-специфические Т-клеточные эпитопы, BM32 показал сильно сниженную или отсутствующую стимуляцию аллерген-специфических Т-клеточных ответов (80), и поэтому можно ожидать, что после профилактической вакцинации в раннем возрасте вакцина не будет стимулировать Т-клетки к аллергической сенсибилизации, но индуцирует аллерген-специфические IgG. В отличие от всех других вакцин против AIT на основе экстрактов аллергенов, BM32 не усиливает аллерген-специфические ответы IgE, и можно предположить, что вакцина не будет усиливать аллергенспецифические ответы IgE при использовании для вторичной профилактической вакцинации, чтобы предотвратить переход клинически бессознательной сенсибилизации к аллергические симптомы. Более того, вполне вероятно, что вакцина не будет вызывать аллергической сенсибилизации при использовании для первичной профилактической вакцинации неаллергических субъектов. Всего несколько вакцинаций BM32 потребовалось, чтобы вызвать сильный аллерген-специфический блокирующий ответ IgG, который можно было усилить одной инъекцией.Таким образом, должна быть возможность вызвать у матерей или детей в раннем возрасте после рождения устойчивый базовый блокирующий ответ IgG, который можно усилить однократными инъекциями, когда это необходимо. Было показано, что благодаря использованию белка PreS, происходящего от HBV, в качестве белка-носителя в BM32, последний также индуцировал защитный иммунный ответ против инфекций HBV. Таким образом, вакцина может быть полезна не только для профилактической вакцинации против аллергии, но и для вакцинации против HBV.

Рекомбинантные пептидные вакцины-носители на основе В-клеточных эпитопов для вторичной и первичной профилактической вакцинации от аллергии

Здесь мы рассматриваем три возможных сценария профилактической вакцинации против аллергии (Рисунки 3, 4), которые предотвращают прогрессирование клинически бессознательной сенсибилизации IgE к симптомам аллергии или даже аллергической сенсибилизации.Вместе эти стратегии могут позволить искоренить возникновение тяжелых форм аллергии у населения. Предпосылки для этих подходов заключаются в том, что наиболее важные молекулы аллергенов (т.е. наиболее часто распознаваемые аллергены с высокой аллергенной активностью) могут быть определены для данной популяции, которую предполагается вакцинировать, и что вакцины-носители пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов могут быть сформулированы для этих молекул аллергенов.

Рисунок 3 .Вторичная профилактика. Профилактическая вакцинация для предотвращения перехода от клинически бессознательной сенсибилизации IgE к развитию аллергических симптомов. Детей с аллерген-специфической реактивностью IgE вакцинируют, чтобы индуцировать и поддерживать выработку блокирующих аллерген-специфических антител IgG для предотвращения развития аллергических симптомов.

Рисунок 4 . Первичная профилактическая вакцинация от аллергии. (A) Пренатальная вакцинация матерей должна вызывать основное производство аллерген-специфичных блокирующих антител IgG, которые затем увеличиваются с помощью бустерной инъекции, вводимой в третьем триместре, для передачи высоких уровней защитных аллерген-специфических IgG ребенку. предотвратить послеродовую аллергическую сенсибилизацию. (B) Ранняя послеродовая профилактическая вакцинация. Детям проводится ранняя послеродовая вакцинация от аллергии для создания и поддержания защитного аллерген-специфического ответа IgG для предотвращения аллергической сенсибилизации.

Анализ профилей сенсибилизации IgE в отношении комплексных панелей микромассивных молекул аллергенов в популяционных когортах рождения показал, что несколько важных молекул аллергенов могут быть определены для составления таких профилактических вакцин (22).Для этого необходимо будет только определить профили молекулярной сенсибилизации IgE для разных популяций и стран мира с уже существующей технологией молекулярной диагностики (14, 82). Для многих важных молекул респираторных аллергенов вакцины-носители пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов уже были доклинически охарактеризованы, и кажется, что технология широко применима ко всем типам аллергенов, включая также пищевые аллергены и аллергены яда (68). Тем не менее, в этой статье мы сосредоточили внимание на ингаляционной аллергии по нескольким причинам: во-первых, ингаляционная аллергия более чем в 10 раз более распространена, чем пищевая аллергия, и поэтому будет очень трудно проводить профилактические исследования AIT, потому что очень большое количество испытуемых будут Это необходимо для визуализации эффективности профилактического вмешательства, специфичного для аллергена. Во-вторых, большая часть прогресса в отношении стратегий молекулярной иммунотерапии была достигнута в области ингаляционной аллергии, тогда как для пищевой аллергии доступно относительно небольшое количество молекул-кандидатов. В-третьих, пищевые аллергены класса 1 часто содержат последовательные эпитопы IgE, и технически может быть труднее создать несенсибилизирующие производные аллергена для профилактики. Однако стратегия, описанная в нашей перспективной статье, будет полностью применима и при пищевой аллергии.

Поскольку было показано, что лежащие в основе механизмы действия различных вакцин-носителей пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов идентичны (т.е.например, индукция аллерген-специфических блокирующих ответов IgG), будет легко сформулировать отдельные компоненты по отдельности, а затем смешать их, принимая во внимание профили распознавания IgE различных популяций. Технология, применяемая в настоящее время для BM32, основана на адсорбции четырех отдельных компонентов на гидроксиде алюминия с последующим смешением четырех адсорбатов (73). Соответственно, с помощью этой технологии такие смеси могут быть составлены также для других компонентов из неродственных источников аллергенов.Кроме того, должна быть возможность комбинировать пептиды из разных молекул аллергенов в единые слитые белки, что должно позволить уменьшить количество компонентов, необходимых для вакцины против аллергии, которые защищают от нескольких различных источников аллергенов.

Однако для многих стран уже можно определить несколько важных источников аллергенов для профилактической вакцинации против аллергии. Например, пыльца березы и аллергия на кошек преобладают в Скандинавии и России (17, 20, 83). Профилактическая вакцина против аллергии на пыльцу березы потребует только одного компонента аллергена, т.е.е., основной аллерген пыльцы березы, Bet v 1, и вакцина для кошек будут основаны в первую очередь на главном аллергене кошек, Fel d 1. Аллергия на клещей домашней пыли является наиболее серьезной аллергией, поражающей более 20% населения в Азия, Австралия и многие другие части мира (84, 85). Для клещей домашней пыли был определен коктейль только из 6 важных молекул аллергенов, включая Der p 1, Der p 2, Der p 5, Der p 7, Der p 21 и Der p 23 (86, 87). В Средней и Южной Европе и Америке преобладает аллергия на пыльцу трав (88), и с ней можно справиться с помощью BM32.В Средиземноморском регионе распространены пыльца оливок и некоторые сорняки, такие как Parietaria , требующие гипосенсибилизации Ole e 1 и Par j 1, а также Par j 2 (89, 90) соответственно. В Восточной Европе и некоторых частях США преобладает амброзия, а пыльца полыни важна в Центральной Азии (91, 92).

С доступной технологией вакцин-носителей пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов становится возможным немедленно изучить концепции профилактической вакцинации против основного источника аллергена в некоторых из этих стран / континентов в подтверждение принципиальных клинических испытаний.Однако для каждой из вакцин-носителей пептидов на основе В-клеточных эпитопов необходимо собрать опыт терапевтических испытаний AIT в качестве начального шага, прежде чем можно будет рассматривать профилактическую вакцинацию (рисунок 5, таблица 2). Ниже мы обсудим три различных подхода к профилактической вакцинации от аллергии (Вставка 1: Вторичная профилактика, первичная профилактика).

Рисунок 5 . Возможный путь к профилактической вакцинации молекулярными вакцинами против аллергии. Показаны систематические шаги к первичной профилактической вакцинации против аллергии.Вакцины от молекулярной аллергии, которые доказали свою безопасность и индуцируют аллерген-специфические ответы IgG без усиления ответов IgE, могут быть дополнительно оценены на этапе 1, который включает вакцинацию неаллергических субъектов, чтобы продемонстрировать, что вакцина безопасна и не вызывает аллергической сенсибилизации. На этапе 2 эти вакцины будут оцениваться на предмет их способности предотвращать переход клинически бессознательной сенсибилизации к аллергическим симптомам путем вторичной профилактики. Кроме того, можно изучить, может ли пренатальная вакцинация матерей предотвратить развитие аллергической сенсибилизации у детей путем блокирования антител IgG, передаваемых от матери ребенку. В качестве шага 3 можно рассматривать раннюю постнатальную вакцинацию для предотвращения развития аллергической сенсибилизации у детей.

Таблица 2 . Возможный путь к профилактической вакцинации молекулярными вакцинами против аллергии.

Вторичная профилактика: предотвращение прогрессирования немой IgE-сенсибилизации к симптомам

Данные, полученные путем продольного тестирования детей в популяционных когортах рождения с микромассивом молекул аллергенов, показали, что в возрасте 4–6 лет у большинства детей наблюдается только клинически бессимптомная сенсибилизация IgE к респираторным аллергенам, которая в более позднем возрасте прогрессирует до симптомы аллергии (17, 23).Уровни IgE, связанные с клинически бессимптомной сенсибилизацией IgE, обычно низкие, и кажется, что можно определить пороговые уровни IgE для безмолвной сенсибилизации и симптоматической аллергии (83). Кроме того, эти исследования продемонстрировали, что образцы и уровни аллерген-специфической реактивности IgE, измеренные в раннем возрасте (т. Е. В возрасте 4–6 лет), полезны для прогнозирования прогрессирования симптомов аллергии (17, 22). Соответственно, эти когортные исследования при рождении показали, что можно выявить детей с клинически скрытой сенсибилизацией в раннем возрасте, которые имеют повышенный риск развития аллергии в более позднем возрасте.Таким образом, можно идентифицировать детей, чтобы предотвратить прогрессирование «молчащей» сенсибилизации IgE к аллергическим симптомам с помощью вторичной профилактической аллерген-специфической вакцинации (рис. 3). На практике можно представить, что таких детей идентифицируют с помощью серологических тестов, выявляющих ответы IgE на комплексную панель микромассивных молекул аллергенов, и вакцинируют этих детей вакцинами-носителями пептидов на основе В-клеточных эпитопов против соответствующих аллергенов. Доказательством принципиальных клинических исследований могут быть двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых одна группа детей получает активную вакцинацию, а контрольная группа лечится плацебо. Принимая во внимание знания о том, что для достижения долгосрочных клинических преимуществ при АИТ после прекращения лечения требуется лечение> 3 лет (93), можно предположить, что исследования прототипа будут включать 3 года лечения и период последующего наблюдения еще 2 раза. годы. Уже во время лечения и в период последующего наблюдения следует регистрировать появление аллергических симптомов в двух группах в качестве клинической конечной точки, безопасности и измерять индукцию аллерген-специфичных блокирующих антител IgG и сенсибилизацию IgE в качестве иммунологических суррогатных маркеров (таблица 2).Преимущество вакцин-носителей пептидов на основе В-клеточных эпитопов состоит в том, что для создания и поддержания реакции блокирующих антител IgG необходимо лишь несколько вакцинаций. Кроме того, для вакцины против аллергии на пыльцу травы BM32 было показано, что индуцированный вакцинацией IgG снижает усиление аллерген-специфических антител IgE во время сезонов пыльцы (78). Таким образом, можно надеяться, что это также произойдет в исследовании вторичной профилактики и что уровни аллерген-специфического IgE будут оставаться ниже порогового уровня для симптомов, тогда как аллерген-специфический IgG повышен у вакцинированных детей (рис. 3).

Однако необходимо иметь в виду, что подход вторичной профилактики потребует непрерывного лечения в течение жизни, потому что сенсибилизация IgE уже произошла в целевой популяции и при снижении уровня защитных антител IgG могут появиться аллергенспецифические IgE и связанные с ними симптомы.

Первичная профилактика пренатальной вакцинацией против аллергенов матери

Несколько линий доказательств предполагают, что первичная профилактическая аллерген-специфическая вакцинация против аллергии может быть достигнута путем вакцинации матери.Прежде всего, в нескольких экспериментальных исследованиях на животных было продемонстрировано, что иммунизация матери может подавлять аллергическую сенсибилизацию потомства (94–97). Во-вторых, было показано, что защитный эффект в основном опосредуется переносом аллерген-специфических антител IgG в моделях пассивной иммунизации (98–101). В-третьих, клинический опыт свидетельствует о том, что АИТ беременных женщин может защитить детей от аллерген-специфической сенсибилизации IgE (102), и было обнаружено, что антитела IgG ₁ и IgG ₄, индуцированные у беременных женщин с помощью АИТ, передаются в ребенок и может быть обнаружен в пуповинной крови (103). Наконец, недавнее исследование показало, что высокие уровни естественных материнских аллерген-специфических антител IgG могут защитить от аллергической сенсибилизации у детей, когда они наблюдались до возраста 5 лет в когортном исследовании новорожденных (26).

Концепция вакцинации матерей на самом деле довольно хорошо принята в области инфекционных болезней. Вакцинация матерей считается безопасной и эффективной, в частности, против гриппа (104, 105), стрептококка группы B (106), коклюша (107) и некоторых других инфекционных заболеваний (108–110).

Практически можно было бы рассмотреть вакцинацию матери вакцинами-носителями пептидов на основе рекомбинантных В-клеточных эпитопов, если было продемонстрировано, что вакцина не вызывает аллергической сенсибилизации и безопасна для неаллергических субъектов, но индуцирует высокие уровни аллерген-специфичных IgG-блокирующих антител ( Рисунки 4А, 5, Таблица 2). В настоящее время не существует надежного маркера, который позволил бы безопасно предсказать, разовьется ли у детей от определенных родителей аллергическая сенсибилизация к определенной молекуле аллергена. Следовательно, для подтверждения принципиальных исследований, изучающих возможность первичной профилактики аллергии путем вакцинации матери, не потребуется предварительного отбора участвующих матерей. Такие исследования следует проводить на популяциях, в которых очень часто встречается сенсибилизация к определенным аллергенам, и должны быть доступны подходящие вакцины для этих молекул. Например, профилактические исследования аллергии на пыльцу травы можно проводить с BM32 в Средней Европе, вакцинацию против аллергии на пыльцу березы можно проводить с гипоаллергенным вариантом Bet v 1 в России и Скандинавии, а профилактическую вакцинацию против аллергии на клещей домашней пыли в большей части Азии. .Такие доказательства принципиальных исследований могут включать женщин, желающих иметь детей, путем проведения им курса базовых вакцинаций для выработки аллерген-специфических ответов IgG, а после того, как они забеременеют, аллерген-специфические IgG могут быть усилены с помощью одной бустерной инъекции. дан в третьем триместре. Такое доказательство принципа исследования может быть проведено как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием группы матерей, получающих активную вакцинацию, и группы матерей, получающих плацебо.Возникновение IgE-сенсибилизации и аллергических симптомов у детей, находящихся под наблюдением в течение первых нескольких лет (например, 3-5 лет), будет важными конечными точками исследования (таблица 2). Передача аллерген-специфических IgG от матери к ребенку и развитие у ребенка собственных аллерген-специфических реакций антител может быть измерена путем анализа образцов капиллярной крови с использованием микромассивов аллергенов, как недавно сообщалось (26).

Основная надежда и ожидание, связанное с вакцинацией матерей, заключается в том, что она может предотвратить аллергическую сенсибилизацию ребенка, не требуя дополнительной вакцинации детей.Однако это должно быть подтверждено клиническими исследованиями.

Первичная профилактика с помощью ранней послеродовой аллерген-специфической вакцинации

Чтобы добиться первичной профилактики аллергии путем ранней послеродовой вакцинации, иммунизацию необходимо проводить до того, как произойдет аллергическая сенсибилизация. В противном случае такой подход можно было бы квалифицировать только как вторичный превентивный подход (вставка 1). Таким образом, детей необходимо вакцинировать вскоре после рождения, чтобы выработать блокирующий аллерген-специфический ответ IgG и предотвратить аллергическую сенсибилизацию.В случае профилактических вакцин против инфекционных заболеваний цель состоит в том, чтобы установить особую память В-клеток, которая активируется при инфицировании и будет защищать в идеале на протяжении всей жизни. Что касается аллергии, цель состоит в том, чтобы предотвратить аллергическую сенсибилизацию, которая, согласно когортным исследованиям при рождении, происходит только в раннем детстве, тогда как контакт аллергена в более позднем возрасте не вызывает аллергической сенсибилизации. Поэтому не представляется важным генерировать память В-клеток, которая может быть активирована при контакте с аллергеном в более позднем возрасте, но поддерживать высокий уровень защитных аллерген-специфических антител в раннем возрасте, когда возникает аллергическая сенсибилизация.

Вставка 1. Определения, относящиеся к подходам к вакцинации против аллергии.

Терапевтическая вакцинация: аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ)

SCIT: Подкожная аллергенспецифическая иммунотерапия

SLIT: Сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия

Вторичная профилактика: предотвращение прогрессирования легких симптомов в тяжелое заболевание

Вторичная профилактика: предотвращение прогрессирования клинически бессознательной сенсибилизации к симптомам

Первичная профилактика: предотвращение сенсибилизации IgE

Рекомбинантная пептидная вакцина от аллергии: рекомбинантная вакцина от аллергии, состоящая из молекулы-носителя, не являющейся производной аллергена, и неаллергенных пептидов, полученных из участков связывания IgE аллергена.

Хотя существуют доказательства генетической предрасположенности к сенсибилизации к определенным молекулам аллергена в зависимости от фона HLA (9, 65), в настоящее время нет окончательных маркеров, которые позволили бы безопасно определить детей, которые подвержены риску сенсибилизации к определенным аллергенам. аллерген. Соответственно, не будет возможности отбирать детей для исследования принципа первичной профилактической вакцинации. Тем не менее, исследование необходимо будет проводить в группах населения, в которых широко распространены определенные аллергии, как это было описано для вакцинации матерей.В таком доказательном исследовании дети будут получать вскоре после рождения курс вакцинации вакцинами-носителями пептидов на основе В-клеточных эпитопов, предназначенными для аллергенов, которые широко распространены в популяции, для создания ответа антител, блокирующих аллерген-специфический IgG ( Рисунок 4B). Этот ответ IgG должен поддерживаться бустерными инъекциями в течение ~ 3 лет, что является предпочтительным временем для исследований AIT для создания устойчивых ответов IgG. Исследование должно включать группу плацебо, получающую только адъювант, и поэтому должно быть спланировано как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (таблица 2).В течение 3 лет вакцинации и в течение периода наблюдения от ~ 2 до 3 лет после этого дети будут находиться под наблюдением для изучения развития сенсибилизации IgE и аллергических симптомов, а также для мониторинга аллерген-специфических реакций антител IgG в дополнение к тщательной оценке безопасности ( Таблица 2). В идеале исследование показало бы, что первичная профилактическая вакцинация детей безопасна, индуцирует аллерген-специфический IgG-блокирующий ответ антител и, в частности, предотвращает аллергическую сенсибилизацию.

Возможный путь к профилактической вакцинации против аллергенов

На рисунке 5 мы предлагаем возможный путь к профилактической вакцинации молекулярными вакцинами против аллергии, который включает различные шаги для обеспечения безопасности и демонстрации осуществимости.Мы утверждаем, что молекулярные вакцины против аллергии, которые рассматриваются для профилактической вакцинации, должны первоначально оцениваться в терапевтических исследованиях АИТ у пациентов с аллергией (рис. 5, этап 0). Такие исследования предоставят информацию относительно безопасности этих вакцин для пациентов с аллергией, и можно будет оценить, индуцируют ли вакцины желаемые аллерген-специфические блокирующие ответы IgG с низким или нулевым усилением аллергенспецифических ответов IgE. Кроме того, можно определить, действительно ли аллерген-специфические антитела IgG блокируют связывание IgE пациентов с аллергией с аллергенами и обеспечивают положительный клинический эффект.

На следующем или параллельном этапе терапевтического АИТ вакцины следует оценить в клинических исследованиях на неаллергических взрослых субъектах, чтобы выяснить, безопасна ли вакцина и для неаллергических пациентов. В частности, необходимо изучить, вызывает ли вакцина какую-либо соответствующую аллергическую сенсибилизацию, как это было сделано в недавно опубликованном исследовании (52) (рис. 5, шаг 1, таблица 2). Аллерген-специфические антитела IgG будут проверяться на их способность блокировать связывание IgE пациентов с аллергией с аллергеном, а кинетика их индукции, их уровни и продолжительность их сохранения будут проанализированы для облегчения планирования профилактических исследований.

После этапов 0 и 1 должны быть доступны данные для планирования вторичных профилактических исследований, которые, как предполагается, должны изучить, может ли вакцинация предотвратить прогрессирование клинически бессознательной сенсибилизации IgE к аллергическим симптомам и / или прогрессирование легких симптомов, таких как ринит, в тяжелые. например, астма. Эти исследования извлекут большую пользу из опыта, накопленного в терапевтических исследованиях AIT, поскольку они представляют собой логическое продолжение терапевтических исследований. Фактически, вполне вероятно, что вторичная профилактика будет намного более безопасной и эффективной, чем терапевтическая АИТ, поскольку эти подходы предотвратят возникновение тяжелых аллергических симптомов.Таким образом, следует учитывать, что будет намного труднее лечить субъектов, страдающих аллергией, с уже существующими тяжелыми аллергическими симптомами, чем пациентов без симптомов или с легкими симптомами, поскольку побочные эффекты могут быть гораздо реже, если они вообще возникают, в последней группе субъектов. Данные исследований, анализирующих вакцинацию субъектов, не страдающих аллергией, будут информировать о способности вакцин к сенсибилизации IgE и, следовательно, предоставят важную информацию для вторичных профилактических подходов, поскольку любое усиление ответов IgE у субъектов с чувствительностью к IgE без клинических симптомов или у субъектов с легкой аллергией будет быть непреднамеренным.

Кроме того, шаги 0 и 1 будут важными предпосылками для первичной вакцинации матери, поскольку вакцинация матери будет проводиться в конечном итоге у матерей, страдающих аллергией или несенсибилизированных. Что касается вакцинации матерей с аллергией, важно, чтобы безопасность вакцины для пациентов с аллергией была продемонстрирована в исследованиях AIT, тогда как для вакцинации матерей, не страдающих аллергией, важно знать, что вакцина не вызывает соответствующей аллергической сенсибилизации.

Поскольку ранняя постнатальная аллерген-специфическая вакцинация несенсибилизированных детей включает очень маленьких детей и требует опыта работы с предполагаемой вакциной в отношении безопасности и отсутствия сенсибилизирующей способности, мы предлагаем рассматривать ее как последний шаг (т. Е. Шаг 3) после терапевтических исследований AIT ( шаг 0), вакцинация взрослых, не страдающих аллергией (шаг 1), вторичная профилактическая вакцинация детей (шаг 2) или вакцинация матери (шаг 2) (рисунок 5, таблица 2). В идеале первичная профилактическая вакцинация от аллергии может быть уже достигнута путем вакцинации матери, что снизит потребность в ранней послеродовой профилактической вакцинации детей.

Указанный путь к профилактической вакцинации (рис. 5, таблица 2) можно ускорить за счет использования современных молекулярных противоаллергических вакцин, если они будут протестированы на несколько важных аллергенов параллельно. Кроме того, будет полезно использовать вакцины, которые напоминают полезные свойства вакцин-носителей пептидов на основе В-клеточных эпитопов и создают защитные аллерген-специфические ответы антител IgG. Подобный механизм действия вакцин может фактически сократить количество необходимых клинических испытаний.

Важными следующими шагами будет следовать пути, описанному в таблице 2, с доступными вакцинами-носителями пептидов на основе В-клеточных эпитопов, такими как BM32, и исследовать в рамках доказательных исследований, действительно ли предложенная концепция профилактической вакцинации осуществима.

Заключение

Профилактические вакцины доступны от инфекционных заболеваний, но еще не от IgE-ассоциированной аллергии, наиболее распространенного иммунно-опосредованного заболевания гиперчувствительности. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АИТ) — это эффективное и модифицирующее заболевание лечение аллергии.Он представляет собой терапевтическую вакцинацию, которая индуцирует аллерген-специфические антитела IgG, блокирующие распознавание IgE аллергенов и последующее аллергическое воспаление, вызванное иммунными комплексами IgE-аллерген. AIT — это экономичный и единственный способ лечения болезни с долгосрочным эффектом даже после отмены, но в настоящее время только 10% пациентов с аллергией получают лечение AIT. Широкое применение и дальнейшее развитие АИТ ограничивается низким качеством экстрактов природных аллергенов. С молекулярной характеристикой болезнетворных аллергенов были разработаны новые формы молекулярных АИТ, из которых вакцины-носители пептидов на основе В-клеточных эпитопов были оценены в нескольких клинических испытаниях, и было обнаружено, что они проявляют несколько характеристик, которые делают их возможными кандидатами для профилактических целей. вакцинация от аллергии.Мы предлагаем поэтапную оценку этих новых молекулярных вакцин против аллергии в клинических испытаниях для разработки вакцин для вторичной и первичной вакцинации против аллергии. Вторичная профилактическая вакцинация против аллергии может предотвратить развитие тяжелых аллергических симптомов у пациентов с аллергией и, таким образом, может считаться более безопасной и эффективной, чем терапевтическая вакцинация пациентов, уже страдающих тяжелыми аллергическими симптомами. Первичная профилактика аллергической сенсибилизации может быть достигнута путем вакцинации матери, вызывающей блокирование аллерген-специфических антител IgG, которые передаются через плаценту и могут предотвратить аллергическую сенсибилизацию у потомства.В качестве альтернативы можно рассмотреть возможность первичной профилактической вакцинации еще не сенсибилизированных детей в ранние сроки после рождения. Профилактическая вакцинация против аллергии с использованием современных молекулярных вакцин против аллергии может быть возможной миссией, которая обещает искоренить аллергические заболевания, аналогичные тем, которые были достигнуты в отношении инфекционных заболеваний.

Авторские взносы

RV и IT написали рукопись и разработали рисунки и таблицы. BK, RC, MC, MH, AKars, KR, AKara, MK и WP критически прочитали и отредактировали рукопись.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Работа поддержана грантами F4605, F4609 и DK-IAI, DK-W1248 Австрийского научного фонда (FWF), Научным фондом Нижней Австрии, Russian Academic Excellence Project 5-100 и Мегагрант Правительства РФ (грант № 14.W03.31.0024). Кроме того, признано финансирование со стороны проекта Стокгольмского ALF, Шведского фонда исследований астмы и аллергии, Шведского фонда сердца и легких, Фонда рака и аллергии и Шведского исследовательского совета.

Конфликт интересов

RV получил исследовательские гранты от HVD Life Science, Вена, Австрия, и Viravaxx, Вена, Австрия, и выступает в качестве консультанта для этих компаний. MH является консультантом компании Biomay AG, Вена, Австрия. WP владеет акциями Biomay AG и получает гонорары от Novartis, Pfizer и Roche.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Рецензент AL заявил редактору о прошлом соавторстве с одним из авторов MH.

Благодарности

Авторы выражают признательность членам научных групп и групп клинических разработок, которые перенесли BM32 и его компоненты на клиническую оценку. Многолетняя поддержка Австрийского научного фонда (FWF), Biomay AG, Вена, Австрия, Ассоциации христианских доплеровских исследований, Австрия, Венского медицинского университета, Австрия, а недавно и Института иммунологии NRC ФМБА России, Москва , Россия, и Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.

Сокращения

Ab, антитело; АИТ — аллергенспецифическая иммунотерапия; APC, антигенпрезентирующая клетка; GMP, Надлежащая производственная практика; ВГВ, вирус гепатита В; Ig, иммуноглобулин; ИЛ, интерлейкин; SCIT, подкожная иммунотерапия; SLIT, сублингвальная иммунотерапия; ВНП, вирусоподобные наночастицы.

Список литературы

6. Экл-Дорна Дж., Вильясала-Мерино С., Линхарт Б., Караулов А.В., Жернов Ю., Хаитов М. и др. Аллерген-специфические антитела регулируют вторичный аллерген-специфический иммунный ответ. Фронт Иммунол . (2019) 9: 3131. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.03131