Дюфастон как влияет на беременность: Дюфастон и беременность | «Айвимед»

Вагинальное кровотечение при закрытой шейке матки и сонографической визуализации жизнеспособной внутриматочной беременности называется угрозой выкидыша.

Низкий уровень прогестерона был связан с повышенной частотой выкидышей, но неясно, являются ли эти низкие уровни причиной или исключительно следствием неудачной беременности.

Кокрановский обзор, включающий 7 рандомизированных контролируемых испытаний с общим числом участников 696, пришел к выводу, что прогестерон «вероятно снижает риск выкидыша» с относительным риском (ОР) 0,64 и доверительным интервалом ДИ от 0,47 до 0,87,8.

Качество доказательств было сочтено средним, и в испытания были включены испытания с небольшим размером выборки (крупнейшее испытание включало 191 участника, самое маленькое испытание — 35 участников). Кроме того, способ введения прогестерона и дозировка сильно различались. Анализ подгруппы показал, что лечение пероральным прогестероном снижает частоту выкидышей по сравнению с отсутствием лечения, в то время как лечение вагинальным прогестероном этого не делает. Однако анализ взаимодействия в подгруппах не показал различий при сравнении путей введения.

Тот же вопрос был рассмотрен в исследовании PRISM 2019 года (ISRCTN14163439), ⁹ , крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 4153 женщины в возрасте от 16 до 39 лет с вагинальными кровотечениями на фоне внутриматочной беременности сроком менее 12 нед. ОР продолжающейся беременности на сроке 12 недель при вагинальном применении микронизированного прогестерона по 400 мг два раза в день составил 1,04 (95% ДИ, 1,01-1,07), а живорождений по крайней мере через 34 недели — 1,03 (9).5% ДИ, 1,00-1,07; P = 0,08). Более выраженный эффект наблюдался у пациенток с 3 и более выкидышами в анамнезе (ОР 1,28; 95% ДИ 1,08–1,51; P = 0,007).

Частота живорождения в этой подгруппе составила 72% в группе лечения и 57% в группе плацебо. Поскольку анализ был проведен на заранее определенной подгруппе из 285 женщин, авторы заявили, что их наблюдение требует проверки.

Последующий метаанализ, включающий 8 исследований, включая исследование PRISM и 4833 пациенток, показал, что ОР невынашивания беременности ниже у женщин, принимающих прогестерон (ОР 0,7, 95% ДИ, 0,52-0,94). ¹⁰

Однако качество доказательств было сочтено очень низким, и при ограничении анализа только исследованиями, сообщающими о показателях живорождения, не было обнаружено существенной разницы с добавлением прогестерона или без него.

Текущие рекомендации отражают отсутствие определенности в отношении лечения прогестероном при угрозе выкидыша. В руководящих принципах Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG) говорится: «При угрозе потери беременности на ранних сроках использование прогестинов является спорным, и убедительных доказательств, подтверждающих их использование, не хватает». ¹¹

Точно так же в рекомендациях Национального института здравоохранения и повышения квалификации Соединенного Королевства утверждается, что доказательства неубедительны, но «данные метаанализа нескольких небольших исследований показывают, что прогестагены лучше, чем плацебо». ¹² Обратите внимание, что постоянным ограничением этих исследований является невозможность контролировать наличие более точно установленных причин невынашивания беременности, таких как анеуплоидия.

Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) и Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определяют привычное невынашивание беременности (ПНБ) как спонтанную потерю 2 или более беременностей. ^13,14 Предыдущие определения требовали 3 или более невынашивания беременности, поэтому исследования, сравнивающие этиологию, лечение и результаты лечения, различаются в отношении определения ПНБ.

Наиболее частой причиной потери беременности на ранних сроках являются хромосомные аномалии. На их долю приходится примерно 60% ранних выкидышей, с меньшей распространенностью у женщин с более поздним сроком беременности и среди женщин с ПНБ. ¹⁵

Другие возможные причины ПНБ включают анатомические факторы, иммунологические факторы, такие как антифосфолипидный синдром, и эндокринологические факторы. ^14,16 Однако даже после комплексного обследования причину ПНБ удается установить менее чем у 50% пар. ^14.16

Поскольку прогестерон необходим как для имплантации, так и для поддержания беременности, постулируется, что дисфункция секреции или действия прогестерона может способствовать ПНБ. Состояние, связанное с недостаточным действием прогестерона, известно как недостаточность лютеиновой фазы.

Это может быть первичным, когда причина не найдена (идиопатический), или вторичным по отношению к другим патологиям, включая нарушения щитовидной железы или пролактина.

Рекомендации ASRM предполагают клинический диагноз дефицита лютеиновой фазы, когда лютеиновая фаза длится 10 дней или менее. ¹⁷ В рекомендациях также указано, что короткая лютеиновая фаза была диагностирована у женщин детородного возраста, а недостаточность лютеиновой фазы не была доказана как причина ПНБ.

Даже если лютеиновая фаза имеет достаточную продолжительность, дополнительный прогестерон может поддерживать адекватную иммунную среду у женщин с нерегулируемым ответом на беременность.

В нескольких исследованиях оценивали влияние добавок прогестерона на женщин с ПНБ. Kumar и соавторы оценили дидрогестерон (20 мг/день перорально) у 360 женщин с 3 или более невынашиванием беременности в анамнезе в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. ¹⁸

Риск повторного выкидыша был выше в группе плацебо (ОР 2,4; 95% ДИ 1,3–5,9). В самом крупном испытании (PROMISE; ISRCTN14163439) приняли участие 836 женщин в возрасте от 18 до 39 лет, у которых в анамнезе было 3 и более невынашивания беременности. ¹⁹

Пациентки основной группы получали 400 мкг микронизированного прогестерона два раза в день с момента положительного теста мочи на беременность до 12 недель гестации. ОР для живорождений после 24 недель беременности в группе, получавшей прогестерон, составил 1,05 (95% ДИ, 0,94–1,15).

Рождаемость живых детей в группе прогестерона составила 66%, а в группе плацебо — 63%. Неонатальные исходы были сопоставимы. Не было обнаружено эффекта в подгруппах, определенных по возрасту матери или количеству предыдущих выкидышей (3 или >4). Апостериорный анализ подгрупп по количеству предыдущих выкидышей (3, 4, 5 или > 6) показал незначительную тенденцию к повышению эффективности с увеличением числа предыдущих выкидышей.

Кокрановский обзор по применению прогестерона для предотвращения выкидыша у женщин с ПНБ включал 10 испытаний (1684 женщины). ²⁰ Этот метаанализ выявил ОР 0,73 (95% ДИ, 0,54-1,00) для невынашивания беременности среди женщин, принимающих прогестерон. Однако качество доказательств было умеренным. Анализ подгрупп показал ОР 0,59 (95% ДИ, 0,34–1,01) у женщин с 3 и более выкидышами в анамнезе.

Очевидно, не существует единого мнения относительно использования прогестерона у женщин с ПНБ в анамнезе. В рекомендациях ASRM 2012 по оценке и лечению ПНБ говорится, что «у пациенток с 3 или более последовательными выкидышами непосредственно перед их текущей беременностью эмпирическое введение прогестерона может иметь некоторую потенциальную пользу». ¹⁶

В рекомендациях ACOG указано, что «женщинам, у которых в прошлом было как минимум 3 потери беременности, может быть полезна терапия прогестероном в первом триместре». ¹¹ В рекомендациях ESHRE по ПНБ говорится, что «вагинальный прогестерон не улучшает частоту живорождения у женщин с необъяснимой ПНБ» и «недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование прогестерона для повышения частоты живорождения у женщин с ПНБ и недостаточностью лютеиновой фазы». ” ¹⁴

Одним из факторов, который играет роль в процессе принятия решений врачом, помимо конкретного лечения, является безопасность лечения. В исследовании случай-контроль добавление прогестерона было связано с повышенным риском гипоспадии (отношение шансов [ОШ], 3,7; 95% ДИ, 2,3-6,0).

Риск оставался повышенным даже среди случаев, в которых не сообщалось о каких-либо дополнительных процедурах или лечении снижения репродуктивной функции (ОШ, 2,2; 95% ДИ, 1,0-5,0). ²¹

Тем не менее, история приема прогестина оценивалась путем опроса матерей после рождения с риском систематической ошибки припоминания. Кроме того, в 30 из 42 случаев гипоспадии тип (прогестерон или синтетический прогестин) и продолжительность лечения прогестином были неизвестны. Риски, связанные с естественным прогестероном, неясны, и использование синтетических прогестинов во время беременности не рекомендуется. В другом исследовании случай-контроль с участием 402 пациентов применение дидрогестерона ассоциировалось с врожденными пороками сердца (скорректированное ОШ 2,71; 9).5% ДИ, 1,54-4,24). ²²

Исследование также имело риск систематической ошибки отзыва и не контролировало показания к лечению дидрогестероном.

Исследования PROMISE и PRISM не выявили доказательств повышенного риска врожденных пороков развития у женщин, принимающих микронизированный вагинальный прогестерон. Хотя исследования не были направлены на это, этот вывод обнадеживает. Несмотря на ограниченность данных и низкое качество, в обоих Кокрейновских обзорах, касающихся угрожающего аборта и RPL, не было обнаружено увеличения врожденных аномалий у женщин, получавших прогестерон.

Кроме того, контролируемые исследования не показали повышенного риска врожденных аномалий, включая генитальные аномалии, возникающие в результате воздействия прогестерона на ранних сроках беременности.

ASRM пришел к выводу, что нет доказательств того, что воздействие прогестерона на мать увеличивает риск врожденных дефектов. ²³

В обзоре врожденных дефектов, зарегистрированных в период с 1977 по 2005 г., было зарегистрировано 28 случаев потенциальной связи между применением дидрогестерона и врожденными врожденными дефектами. ²⁴ Тип дефектов не имеет определенной закономерности, что позволяет предположить, что связь между применением дидрогестерона и врожденными дефектами маловероятна.

Что еще более важно, примерно 10 миллионов беременных женщин получали дидрогестерон в течение этого периода, что также подтверждает безопасность дидрогестерона во время беременности. Клинические исследования применения прогестерона во время беременности, как перорально, так и вагинально, подтверждают его переносимость и относительно минимальные побочные эффекты.

Текущие данные о роли прогестерона на ранних сроках беременности неубедительны.

Вполне вероятно, что прогестерон не играет никакой роли в лечении угрозы выкидыша у женщин без выкидышей в анамнезе. Вполне вероятно, что в случаях необъяснимой ПНБ, особенно у женщин с вагинальными кровотечениями и многократными потерями беременности в анамнезе, прогестерон может быть полезен.

Учитывая очевидный профиль безопасности, неудивительно, что многие эксперты до сих пор рекомендуют и назначают такое лечение.

К сожалению, доказательства остаются неясными, и многие вопросы, такие как наиболее подходящие показания, предпочтительная доза, продолжительность, способ введения, необходимое количество для лечения и экономическая эффективность, требуют дальнейшего изучения.

Каталожные номера

1. Карп HJA. Прогестагены и невынашивание беременности. Климактерический период . 2018;21(4):380-384. doi:10.1080/13697137.2018.1436166

2. Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, Sauvage JP, Wiest WG. Значение желтого тела человека в поддержании беременности: I. предварительные исследования.

3. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Эффекты лютеэктомии и заместительной терапии прогестероном у пациенток на ранних сроках беременности. Am J Obstet Gynecol . 1973;115(6):759-765. doi:10.1016/0002-9378(73)90517-6

4. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, et al. Частота ранней потери беременности. N Английский J Med . 1988;319(4):189-194. дои: 10.1056/NEJM198807283190401

5. Триндер Дж., Броклхерст П., Портер Р., Рид М., Вьяс С., Смит Л. Лечение выкидыша: выжидательная, медикаментозная или хирургическая? Результаты рандомизированного контролируемого исследования (испытание по лечению выкидыша (MIST)).

6. Farren J, Jalmbrant M, Falconieri N, et al. Посттравматический стресс, тревога и депрессия после выкидыша и внематочной беременности: многоцентровое проспективное когортное исследование. Am J Акушерство Gynecol . 2020;222(4):367.e1-367.e22. doi:10.1016/j.ajog.2019.10.102

7. Magnus MC, Wilcox AJ, Morken NH, Weinberg CR, Håberg SE. Роль возраста матери и истории беременности в риске выкидыша: проспективное исследование на основе регистра.

8. Вахаби Х.А., Файед А.А., Эсмаил С.А., Бахкали К.Х. Прогестоген для лечения угрожающего выкидыша. Кокрановская система базы данных, версия . 2018;8(8):CD005943. doi:10.1002/14651858.CD005943.pub5

9. Coomarasamy A, Devall AJ, Cheed V, et al. Рандомизированное исследование прогестерона у женщин с кровотечением на ранних сроках беременности. N Английский J Med . 2019;380(19):1815-1824. doi:10.1056/NEJMoa1813730

10. Yan Y, Chen Z, Yang Y, et al. Эффективность прогестерона при угрозе выкидыша: обновленный метаанализ рандомизированных исследований. Arch Gynecol Obstet . 2021;303(1):27-36. doi:10.1007/s00404-020-05808-8

11. Комитет по практическим бюллетеням Американского колледжа акушеров и гинекологов – Гинекология. Практический бюллетень ACOG №. 200: ранняя потеря беременности. Акушерство Гинекол . 2018;132(5):e197-e207. doi:10.1097/AOG.0000000000002899

12. Внематочная беременность и выкидыш: диагностика и начальное лечение. Национальный институт здравоохранения и передового опыта. 17 апреля 2019 г. По состоянию на 24 июля 2021 г. https://www.nice.org.uk/guidance/ng126

13. Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Определения бесплодия и привычного невынашивания беременности: мнение комитета. Fertil Steril . 2020;113(3):533-535. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2019.11.025

14. Руководство по ведению привычного невынашивания беременности. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии. По состоянию на 18 июля 2021 г. https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx

15. Одзава Н., Огава К., Сасаки А., Мицуи М., Вада С., Саго Х. Возраст матери, история выкидышей и размер эмбриона/плода связаны с цитогенетическими результатами спонтанных ранних выкидышей. J Assist Reprod Genet . 2019;36(4):749-757. doi:10.1007/s10815-019-01415-y

16. Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Оценка и лечение привычного невынашивания беременности: мнение комитета. Fertil Steril . 2012;98(5):1103-1111. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.048

17. Практические комитеты Американского общества репродуктивной медицины и Общества репродуктивной эндокринологии и бесплодия. Диагностика и лечение дефицита лютеиновой фазы: мнение комитета. Fertil Steril . 2021;115(6):1416-1423. doi:10.1016/j.fertnstert.2021.02.010

18. Кумар А., Бегум Н., Прасад С., Аггарвал С., Шарма С. Пероральное лечение дидрогестероном на ранних сроках беременности для предотвращения невынашивания беременности и его роль в модуляции продукции цитокинов: двойное слепое, рандомизированное, параллельное, плацебо-контролируемое исследование. Fertil Steril . 2014;102(5):1357-1363.e3. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.07.1251

19. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. Рандомизированное исследование прогестерона у женщин с привычными выкидышами. N Английский J Med . 2015;373(22):2141-2148. doi:10.1056/NEJMoa1504927

20. Haas DM, Hathaway TJ, Ramsey PS. Прогестоген для профилактики невынашивания беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии. Кокрановская система базы данных, версия . 2019; 2019(11):CD003511. doi:10.1002/14651858.CD003511.pub5

21. Кармайкл С.Л., Шоу Г.