Коксаки энтеровирусная инфекция: Вирус Коксаки. Что это?

Что такое энтеровирусные инфекции?

Энтеровирусные инфекции охватывают широкий спектр заболеваний, вызываемых энтеровирусами (ЭВ). Они являются членами семейства Picornaviridae; небольшие, икосаэдрические, одноцепочечные вирусы с положительной смысловой РНК.

Наиболее известным из энтеровирусов является полиовирус (ПВ), но в основном он ликвидирован. Другие энтеровирусы представляют собой вирусы Коксаки А и В (CVA и CVB) и эховирусы (ECHO: энтеропатогенный орфан человека).

Как классифицируются энтеровирусы?

Энтеровирусы подразделяются на пять групп в зависимости от их молекулярных свойств.

1. Полиовирус: PV1–PV3
2. Человеческий EV A (HEV-A): CVA2–CVA9, CVA10, CVA12, CVA14, CVA16 и EV71
3. Человеческий EV B (HEV-B): CVA9, CVB1–CVB6, E1–E7, E9, E11–E21, E24–E27, E29–E33, EV69
4. Человеческий EV C (HEV-C): CVA1, CVA11, CVA13, CVA15, CVA17–CVA22, CVA2
5. EV D человека (HEV-D): EV68, EV70, EV73–EV75, EV77–EV78

Энтеровирусы являются причиной многих заболеваний, включая простуду. Некоторые из вирусов Коксаки, эховирусов и EV71 вызывают экзантемы (кожная сыпь или кожная сыпь как симптом более общего заболевания) или энантемы (сыпь на слизистых оболочках). Кожные проявления могут быть тяжелыми и в некоторых случаях атипичными.

Кто болеет энтеровирусными инфекциями?

Энтеровирусные инфекции широко распространены, и, по оценкам, ежегодно ими страдает более одного миллиарда человек во всем мире. В Соединенных Штатах от 30 000 до 50 000 госпитализаций ежегодно связаны с энтеровирусными инфекциями.К группе риска относятся:

• Младенцы и дети
• Новорожденные заражаются от матерей
• Пациенты с ослабленным иммунитетом
• Люди из низших социально-экономических групп.

Как распространяются энтеровирусные инфекции?

Энтеровирусные инфекции очень заразны. Энтеровирусы передаются от человека к человеку:

• Орально-орально; например, вирусы переносятся воздушно-капельным путем и передаются при кашле и чихании
• Орально-фекальная передача
• Прямой контакт с жидкостью из поражений кожи
• От матери к ребенку в перинатальном периоде.

Инкубационный период энтеровирусов обычно составляет 2–5 дней. Как только кто-то заражается, энтеровирусы имплантируются и размножаются в пищеварительном тракте.

Если инфекция остается локализованной, симптомы обычно отсутствуют. Однако, если вирус попадает в лимфатическую систему, может развиться общее недомогание. Если вирус распространяется в кровоток, возникают более серьезные симптомы.

Какие энтеровирусные инфекции вызывают кожные симптомы?

Многие энтеровирусы вызывают заболевания с кожными реакциями или реакциями слизистых оболочек.

Герпангина

• Герпангина вызывается Коксаки группы А, Коксаки В, энтеровирусом 71 и эховирусом.
• Поражения развиваются на слизистых оболочках, чаще всего на передних миндалинах, язычке и мягком небе рта.
• Поражения характеризуются крошечными серо-белыми папуловезикулами диаметром около 1–2 мм.
• Они проходят самостоятельно и проходят в течение 5–10 дней.
• Общие симптомы включают высокую температуру, головную боль, боль в горле, затрудненное глотание, рвоту и боль в животе.

Болезнь рук, ящур

• Болезнь рук, ящур (энтеровирусный стоматит) вызывается вирусом Коксаки A16 и энтеровирусом 71.
• Поражения полости рта развиваются в любом месте полости рта, но чаще всего появляются на твердом небе, языке, щеках и деснах.
• Поражения в полости рта начинаются с эритематозных пятен и папул (плоских воспаленных красных пятен) диаметром 2–8 мм и прогрессируют до образования тонкостенных пузырьков (волдырей), которые лопаются и образуют болезненные язвы, окруженные красным ореолом.Они заживают без лечения в течение 5–10 дней.
• Кожные поражения появляются одновременно с поражениями полости рта или вскоре после них. На руках и ногах может быть от нескольких до более 100 поражений.
• Поражения кожи начинаются с появления эритематозных пятен или папул, которые быстро превращаются в маленькие серые везикулы, окруженные красным ореолом. Эти поражения проходят спонтанно в течение 7-10 дней без образования рубцов.

Бостонская экзантема

• Бостонская экзантема вызывается эховирусом 16.
• После непродолжительной лихорадки внезапно появляются розовые пятна и папулы на лице и туловище, реже на конечностях.
• Небольшие язвы также могут быть обнаружены на мягком небе и миндалинах.

Эруптивный псевдоангиоматоз

• Эруптивный псевдоангиоматоз вызывается эховирусами 25 и 32, Коксаки В, вирусом Эпштейна-Барр и ЦМВ.
• На лице, туловище и конечностях развивается до десяти поражений вишнево-красного цвета.
• Псевдоангиомы имеют диаметр 2–4 мм и напоминают вишневые ангиомы.
• Они проходят спонтанно в течение десяти дней.

Другие кожные проявления иногда наблюдаются при энтеровирусных инфекциях и включают:

См. изображения энтеровирусов.

Каковы осложнения энтеровирусных инфекций?

Менее 1% энтеровирусных инфекций приводят к тяжелым симптомам заболевания. Иногда энтеровирусы могут вызывать осложнения со стороны сердца и нервной системы, такие как миокардит, асептический менингит, менингоэнцефалит и паралич.

Как диагностируются энтеровирусные инфекции?

Диагноз энтеровирусных инфекций в первую очередь основывается на клинических данных.

• ПЦР-тесты на энтеровирусы помогают подтвердить патогены.
• Серологическое тестирование и посев вируса проводятся в редких случаях.

Что такое лечение энтеровирусных инфекций?

Лечение ограничивается поддерживающей терапией.

• Мытье рук (особенно после смены подгузника) и личная гигиена
• Дезинфекция поверхностей и предметов
• Избегание тесного контакта 
• Гидратация с большим количеством жидкости
• Жаропонижающие средства, такие как парацетамол при лихорадке
• Жидкости для полоскания рта, содержащие местные анестетики (лидокаин 2%) и антигистаминные препараты (например, гидрохлорид дифенгидрамина) для облегчения боли во рту

Внутривенный иммуноглобулин использовался для лечения энтеровирусной инфекции у младенцев с симптомами.

Противовирусный препарат плеконарил оказался эффективным средством лечения некоторых тяжелых энтеровирусных инфекций. Плеконарил недоступен в Новой Зеландии (декабрь 2016 г.).

Каков исход энтеровирусных инфекций?

Большинство энтеровирусных инфекций излечиваются спонтанно в течение 7–10 дней. Кожные поражения заживают без рубцов.

Ссылки

• Mathes EF, Oza V, Frieden IJ, et al.Экзема Коксаки и необычные кожные проявления при вспышке энтеровируса. Педиатрия. 2013;132(1):e149–57. doi<:10.1542/пед.2012-3175. ПабМед Центральный
• Ван, Ши-Мин и Чинг-Чуан Лю. Энтеровирус 71: эпидемиология, патогенез и лечение. Экспертный обзор противоинфекционной терапии 7.6 (2009): 735–42. Журнал
• Pons-Saort M, Parker EPK, Grassly NC. Эпидемиология неполиомиелитных энтеровирусов: последние достижения и нерешенные вопросы. Curr Opin Infect Dis. 2015 окт.28(5):479–87. ПабМед
• Hopper SM, Babl FE, McCarthy M, Tancharoen C, Lee KJ, Oakley E. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование местного 2% вязкого лидокаина для улучшения перорального приема у детей с болезненными инфекционными заболеваниями полости рта. БМС Педиатр. 2011 21 ноя. 11:106. ПабМед Центральный
• Hawkes MT, Vaudry W. Неполиомиелитная энтеровирусная инфекция у новорожденных и детей раннего возраста. Педиатрия и здоровье детей. 2005;10(7):383–8. ПабМед Центральный

На DermNet NZ

Другие веб-сайты

Книги о кожных заболеваниях

Информационный бюллетень об энтеровирусах

Энтеровирусы — это   группа вирусов, вызывающих ряд инфекционных заболеваний, обычно протекающих в легкой форме.Однако, если они поражают центральную нервную систему, они могут вызвать серьезное заболевание. Двумя наиболее распространенными из них являются эховирус и вирус Коксаки, но есть и другие. Энтеровирусы также вызывают полиомиелит и болезнь рук, ящура (HFMD).

Подавляющее большинство людей, инфицированных энтеровирусами, — более 90% — либо не имеют симптомов, либо имеют неспецифические симптомы, такие как внезапная лихорадка. Энтеровирусы могут вызывать широкий спектр симптомов, но чаще всего это лихорадка, легкие респираторные симптомы, гриппоподобное заболевание с лихорадкой и мышечными болями, лихорадка с сыпью и желудочно-кишечные симптомы.

Большинство заболеваний, вызванных энтеровирусами, протекают в легкой форме, но у некоторых пациентов могут развиваться более тяжелые заболевания, включая заболевания головного мозга и сердца, пневмонию и гепатит. Кроме того, вирусы могут распространяться на другие органы, такие как селезенка, печень, костный мозг, кожа и сердце.

Энтеровирусы чаще всего распространяются либо при контакте с выделениями, такими как слюна, мокрота или слизь, инфицированного человека, либо с его фекалиями.

Энтеровирусы являются наиболее распространенными вирусами в мире. У любого человека может развиться симптоматическое заболевание, вызванное энтеровирусами, но чаще всего заражаются дети, особенно в возрасте до 10 лет. Люди с наибольшей вероятностью развития более тяжелого заболевания — это люди с сопутствующими заболеваниями, беременные женщины, новорожденные или недоношенные дети, а также люди, страдающие холодовым стрессом или недоеданием.

Энтеровирусы обычно диагностируются клинически врачом, оценивающим симптомы пациента, чтобы определить, есть ли у него один из этих вирусов.Однако лабораторные анализы некоторых образцов, взятых у пациентов, могут помочь обнаружить энтеровирусы в более тяжелых случаях.

Большинство пациентов с энтеровирусной инфекцией выздоравливают без осложнений. Лечение обычно поддерживающее, направленное на облегчение симптомов и обеспечение обезвоживания людей. Людям с более серьезными инфекциями потребуется более интенсивная поддержка. Антибиотики назначают только при подозрении на вторичную бактериальную инфекцию наряду с энтеровирусом.

В настоящее время нет вакцин против энтеровирусов, кроме полиомиелита.Надлежащие правила гигиены, такие как частое мытье рук, необходимы для снижения риска заражения.

Примечание. Информация, содержащаяся в этом информационном бюллетене, предназначена для общего ознакомления и не должна использоваться в качестве замены индивидуального опыта и суждений медицинских работников.

Энтеровирус | Межгорное здравоохранение

Профиль зародыша

Также известен как:   Вирус Коксаки; рука-нога-рот, герпангина
Тип микроба: Вирус
Сезон: Лето, осень

Энтеровирус включает несколько групп вирусов, поражающих в основном детей младшего возраста. Вспышки энтеровируса распространены в детских садах, школах и лагерях. Болезни рук, ног и рта – одна из вирусы в группе Коксаки – особенно частый гость в групповых настройках. Обычно это сопровождается такими симптомами, как лихорадка, головная боль, язвы (в горле и во рту) и сыпь (на руках, ногах, и область подгузника).

Сезонность

В штате Юта энтеровирусы наиболее активны летом и ранней осенью (с июня по октябрь).​

Признаки и симптомы

Симптомы энтеровирусной инфекции сильно различаются и зависят от конкретного вируса.У детей чаще всего наблюдаются лихорадка и гриппоподобные симптомы (боли и озноб), язвы во рту, боль в животе, сыпь и головные боли. Большинство случаев проходят без проблем, но у некоторых детей (особенно младенцев) возникают серьезные проблемы.

Период заражения

Симптомы энтеровирусной инфекции обычно развиваются между 3 и 6 днями, за исключением острого геморрагического конъюнктивита, при котором инкубационный период составляет от 24 до 72 часов.

Как это распространяется

Поскольку энтеровирусы в основном распространяются орально-фекальным путем, маленькие дети, чья гигиена после горшка обычно НЕ идеальна, являются наиболее эффективными переносчиками.Другие источники Передача включает зараженную пищу и воду, кашель и чихание, даже поверхности и предметы, к которым прикасался кто-то с вирусом.

Диагностика и лечение

Хотя лабораторный тест может выявить энтеровирус, в большинстве случаев диагноз ставится на основании симптомов.

Лечение энтеровируса означает купирование симптомов до тех пор, пока инфекция не исчезнет. (На эту группу вирусов не существует общепринятого лечения.)

Что я могу сделать сегодня?

1) Практикуйте профилактику и остановите распространение:

• Часто и хорошо мойте руки, и пусть дети делают то же самое.
• Уделяйте особое внимание мытью рук после посещения туалета и перед едой.
• Регулярно протирайте столы, игрушки и другие предметы и поверхности.
• Прикрывайтесь при чихании и кашле.
• Используйте салфетку один раз, затем выбросьте ее и вымойте руки.

2) Позвоните своему детскому врачу, если заметите:

• Скованность или боль в шее.
• Боль в груди.
• Очень низкое энергопотребление.
• Признаки обезвоживания (сухость во рту и глазах, мало мочи, упадок сил), которые могут возникнуть, если язвы во рту затрудняют глотание.
• Быстрое дыхание (более 40 раз в минуту) или очень затрудненное дыхание (втягивания или использование мышц живота при дыхании).
• Лихорадка выше 100,2°F у младенца в возрасте 3 месяцев или младше. Лихорадка, продолжающаяся более 3 дней.
• Любые тяжелые симптомы или симптомы, длящиеся более 7 дней.

Отказ от ответственности: Содержание этого веб-сайта не предназначено для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения.

границ | Энтеровирусы и энцефалиты

Введение

Энтеровирусы принадлежат к семейству Picornaviridae, очень разнообразной группе небольших безоболочечных вирусов икосаэдрической формы с геномами из одной положительной цепи РНК. На основании разнообразия последовательностей они были разделены на 15 видов: энтеровирусы от A до L и риновирусы от A до C. Энтеровирусы человека, содержащие четыре вида энтеровирусов (от A до D) и три вида риновирусов (от A до C), заражают миллионы людей во всем мире каждую год.Хотя инфекции часто протекают бессимптомно, энтеровирусы человека могут вызывать различные симптомы, включая лихорадку, головную боль, респираторные заболевания, боль в горле и, иногда, рвоту и диарею. Важно отметить, что некоторые представители энтеровирусов человека являются нейротропными патогенами с широким спектром клинических нарушений, начиная от асептического менингита и заканчивая более тяжелым энцефалитом. В Соединенных Штатах было показано, что энтеровирусы являются наиболее распространенной этиологией менингита/энцефалита (Hasbun et al. , 2017; Балада-Лласат и др., 2019). Около 58% инфицированных младенцев и детей и 52% инфицированных взрослых с диагнозом менингит/энцефалит вызваны энтеровирусом. Кроме того, возраст тесно связан с клиническими проявлениями тяжелых инфекций, включая поражение ЦНС, миокардит и сепсисоподобное заболевание, наиболее часто встречающееся у новорожденных и детей грудного возраста. Наиболее известным нейротропным энтеровирусом является полиовирус (ПВ), который принадлежит к виду энтеровируса С и, как полагают, почти ликвидирован путем вакцинации из обращения в человеческом населении.Также известно, что неполиомиелитные энтеровирусы инфицируют ЦНС и являются причиной большинства недавних энтеровирусных инфекций с неврологическими расстройствами. Среди неполиомиелитных энтеровирусов виды Enterovirus A, такие как энтеровирус 71 (EV-A71), вирус Коксаки A6 (CV-A6) и CV-A16 (Goto et al., 2009; Xu et al., 2012; Huang Y. et al., 2015; Holmes et al., 2016; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), вид Enterovirus B, подобный CV-B1 (Sun et al. , 2019), CV-B3 (Fan and Liu, 2019), CV-B5 (Mao et al., 2018), CV-A9, Echovirus 6 (E-6), E-7, E-11 и E-13 (Holmes et al., 2016; Chen et al., 2017; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018; Chen et al., 2019; Ramalho et al., 2019; Sun et al., 2019), вид Enterovirus C, подобный CV-A24 (Tapparel et al., 2013; B’Krong et al., 2018; Suresh et al., 2018), и виды Enterovirus D, подобные EV-D68 (Tapparel et al., 2013; Messacar et al., 2018), поражают ЦНС и вызывают различные неврологические осложнения. такие как энцефалит, менингит и острый вялый паралич (ОВП) (Tapparel et al., 2013) (подробнее см. табл. 1).

Таблица 1. Неврологические симптомы неполиомиелитных энтеровирусов, поражающих ЦНС.

Жизненный цикл энтеровируса

Геном энтеровируса содержит примерно 7,5 т.п.н. с одной открытой рамкой считывания, окруженной 5′- и 3′-нетранслируемыми областями (UTR), и заключен в капсид. В то время как 5′-конец ковалентно связан с вирусным белком, связанным с геномом (VPg), необходимым для репликации, полиаденилированный 3′-конец важен не только для синтеза РНК с отрицательной цепью, но также для трансляции и стабильности РНК (Zoll et al. , 2009; Кемпф и Бартон, 2015). Жизненный цикл энтеровирусов начинается со связывания с одним или несколькими специфическими рецепторами на поверхности клетки. Клеточные рецепторы энтеровирусов весьма разнообразны. Например, рецептор клеточной поверхности для PV представляет собой кластер дифференцировки 155 (CD155), тогда как EV-A71 имеет девять рецепторов клеточной поверхности, включая член класса 2 рецептора B человека (hSCARB2), гликопротеиновый лиганд 1 P-селектина человека (hPSGL1), аннексин II (Anx2), гепарансульфат, сиалилированный гликан, специфичный для дендритных клеток ICAM3-захватывающий неинтегрин, виментин, нуклеолин и триптофанил-тРНК-синтетаза человека (hWARS) (Baggen et al., 2018; Юнг и др., 2018). Связывание с рецептором позволяет вирусам проникать в клетки-хозяева посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Существует несколько эндоцитарных путей, которые могут опосредовать проникновение частиц энтеровируса, связанных с рецептором, на плазматическую мембрану, включая макропиноцитоз, клатрин-зависимый эндоцитоз и клатрин-независимое поглощение, такое как кавеолозависимый и некавеолозависимый эндоцитоз (Marjomaki et al. , 2015). Конкретные эндоцитарные пути, которые вирус использует для проникновения в клетки, зависят от вида и серотипа вируса, типа клетки-хозяина и местного микроокружения (например, рН и температуры).Например, EV-A71 проникает в клетки рабдомиосаркомы (RD) через клатрин-зависимый путь, тогда как путь, опосредованный кавеолами, используется для проникновения в клетки Jurkat. EV-A71 проявляет разные эндоцитарные пути в разных клетках-хозяевах, частично из-за разнообразия поверхностных рецепторов EV-A71 (Yamayoshi et al., 2014). При проникновении в клетки-хозяева вирус, сняв оболочку, высвобождает свой геном вирусной РНК в цитоплазму, и трансляция инициируется с внутренней последовательности рибосомы в 5′-UTR, которая называется внутренним сайтом входа в рибосому (IRES).IRES представляет собой цис- действующий элемент РНК, который образует вторичные и третичные структуры, чтобы обеспечить независимую от кэпа инициацию трансляции (Shih et al., 2011; Lee et al., 2017). Трансляция вирусной РНК дает один полипротеин, который протеолитически обрабатывается вирусными протеазами с образованием четырех капсидных белков (VP4, VP2, VP3 и VP1), необходимых для упаковки вириона, и семи неструктурных белков (2A-2B-2C и 3A). -3B-3C-3D ^pol ), а также некоторые стабильные предшественники, которые участвуют в репликации вируса и разрушают клеточную иммунную систему хозяина.Репликация вирусной РНК катализируется вирусно-кодируемой РНК-зависимой РНК-полимеразой, 3D ^pol , которая использует Vpg в качестве белкового праймера для инициации процесса репликации. Синтез вирусной РНК происходит при индуцированном вирусом ремоделировании внутриклеточных мембран, образующих органеллы репликации, и приводит к образованию двухцепочечной РНК, которая, в свою очередь, транскрибируется в положительную одноцепочечную РНК (Hsu et al., 2010; van дер Шаар и др., 2016). Вновь синтезированная РНК может либо служить матрицей для трансляции и репликации, либо упаковываться в новые инфекционные вирионы.

Вторжение ЦНС

Энтеровирусы заражают человека преимущественно фекально-оральным путем и размножаются в желудочно-кишечном тракте, за исключением некоторых энтеровирусов, например, риновируса и EV-D68, которые могут вызывать респираторную инфекцию и распространяться через дыхательные пути. После первоначального заражения в первой зоне воздействия энтеровирусы могут получить доступ к ЦНС несколькими путями, которые не исключают друг друга (рис. 1; Rhoades et al., 2011; Huang and Shih, 2015).Во-первых, большинство нейротропных вирусов, включая энтеровирусы, распространяются через кровоток и достигают ЦНС. Распространение вирусных частиц из крови в ЦНС обычно ограничивается гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представляет собой высокоселективный полупроницаемый барьер между кровеносными сосудами и клетками головного мозга. Однако целостность ГЭБ может быть нарушена прямой инфекцией эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (ВМЭК), которые составляют ГЭБ, или цитокинами, которые продуцируются локально в ЦНС во время вирусных инфекций.Например, было показано, что PV проникает в ЦНС посредством передачи BBB (Yang et al., 1997). Недавние данные дополнительно продемонстрировали, что трансферриновый рецептор 1 мыши отвечает за прикрепление PV к клеточной поверхности BMECs, обеспечивая инвазию в ЦНС через BBB (Mizutani et al. , 2016). Во-вторых, энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические циркулирующие иммунные клетки, которые несут внутриклеточные вирусы (Tabor-Godwin et al., 2010). Это известно как маршрут троянского коня. Несмотря на то, что головной мозг считается участком иммунитета, в нем имеется активная система иммунного надзора, которая включает рекрутирование неспецифических лейкоцитов, таких как фагоциты и лимфоциты, в мозговые оболочки и спинномозговую жидкость (ЦСЖ) (Forrester et al., 2018). Действительно, было показано, что спинномозговая жидкость содержит транспортирующую популяцию мононуклеарных клеток, состоящую из Т-клеток (~90%), В-клеток (~5%), моноцитов (~5%) и дендритных клеток (<1%). (Рансохофф и Энгельхардт, 2012). Как только эти лейкоциты инфицированы, они могут действовать как переносчики вирусов в ЦНС. Например, было показано, что инфицированные CV-B3 миелоидные клетки преодолевают гемато-СМЖ барьер в сосудистом сплетении (Tabor-Godwin et al., 2010). При попадании в ЦНС вирус, вероятно, высвобождается из миелоидных клеток и впоследствии инфицирует нейроны и/или глию головного мозга. Имеются также данные о том, что EV-A71 может инфицировать лейкоциты путем связывания с hPSGL1, мембранным белком сиаломуцина, преимущественно экспрессируемым на лейкоцитах (Nishimura et al., 2009). Неясно, могут ли инфицированные EV-A71 лейкоциты приносить вирусы в ЦНС. В-третьих, некоторые энтеровирусы могут проникать в ЦНС через периферические нервы посредством ретроградного аксонального транспорта и транссинаптического распространения (Gromeier and Wimmer, 1998; Chen et al., 2007; Ong et al., 2008). Аксональный транспорт является важным клеточным процессом в нейронах, необходимым для перемещения синаптических пузырьков, липидов, белков и органелл, включая митохондрии, лизосомы, аутофагосомы и эндосомы, в тело клетки и из него.Хорошо известно, что некоторые нейротропные вирусы могут захватывать ретроградный аксональный транспорт и проникать в ЦНС. Например, исследования показали, что внутримышечно инокулированный PV поглощается эндоцитозом в нервно-мышечных соединениях (Ohka et al. , 2004). Эндоцитированные вирусные частицы в конце аксона перемещаются в ретроградном направлении к телу клетки посредством динеин-опосредованного везикулярного транспорта без инициации снятия оболочки (Ohka et al., 2009). Событие снятия оболочки происходит по прибытии в тело клетки двигательного нейрона.EV-A71 и EV-D68 также могут проникать и инфицировать ЦНС путем ретроградного аксонального транспорта через периферические спинномозговые двигательные нервы (Chen et al., 2007; Ong et al., 2008; Hixon et al., 2019). Интересно, что недавний отчет продемонстрировал, что EV-A71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, предполагая, что вирус может использовать не только двигательные компоненты спинномозговых нервов, но и черепные нервы для проникновения в ЦНС (Tan et al., 2014). .

Рисунок 1. Пути проникновения энтеровирусов в ЦНС.Энтеровирусы могут проникать в ЦНС тремя путями. Во-первых, они заражают BMEC, компрометируя и пересекая ГЭБ, чтобы напрямую попасть в ЦНС. Второй путь известен как путь троянского коня, при котором лейкоциты, инфицированные энтеровирусом, действуют как носители и пересекают мозговые барьеры, доставляя вирус в ЦНС. В-третьих, энтеровирусы способны перехватывать ретроградный аксональный транспорт и проникать в ЦНС из мышц в двигательные нейроны спинного мозга.

Тропизм

Каждый энтеровирус имеет особый тропизм, определяемый комбинацией факторов хозяина и вируса (рис. 2; Lin and Shih, 2014).Хотя нейротропные энтеровирусы могут проникать в ЦНС и вызывать неврологические расстройства, диссеминация вируса в ЦНС, по-видимому, происходит спорадически, и неясно, как энтеровирус воздействует на определенные области и типы клеток в головном и спинном мозге. Более ранние исследования полиовируса показали, что тропизм вируса определяется клеточным рецептором для проникновения вируса (Holland, 1961). Однако рецептор PV CD155 обнаруживается в тканях, не являющихся очагами инфекции PV (Mendelsohn et al., 1989; Фрайштадт и др. , 1990; Koike et al., 1990), указывая на то, что клеточный рецептор необходим для восприимчивости к инфекции PV, но не является единственной детерминантой вирусного тропизма. Последующие исследования показали, что тканеспецифическая активность IRES в отношении вирусных РНК также играет важную роль в определении тропизма вируса (Gromeier et al., 1996; Yanagiya et al., 2003). Например, химерный PV, несущий IRES вируса гепатита С, хорошо реплицируется в печени, но не в мозге мышиной модели полиомиелита, тогда как контрольный полиовирус хорошо реплицируется как в печени, так и в головном мозге (Yanagiya et al., 2003). Имеются также данные о том, что врожденная иммунная противовирусная активность, такая как реакция интерферона (IFN), имеет решающее значение для тропизма вируса (Wessely et al., 2001; Ida-Hosonuma et al., 2005). У трансгенных мышей, содержащих человеческий CD155, PV реплицируется и вызывает тяжелые поражения в головном и спинном мозге, тогда как в других тканях серьезных патологических изменений не наблюдается. Однако у трансгенных мышей CD155, лишенных альфа/бета-ИФН, тяжелые поражения обнаруживаются в печени, селезенке и поджелудочной железе в дополнение к ЦНС, что позволяет предположить, что система альфа/бета-ИФН является важной детерминантой дифференциальной чувствительности тканей к ПВ.Полиовирус проникает в ЦНС, что приводит к развитию паралитического заболевания примерно у 1% инфицированных вирусом людей (Melnick, 1996). Поэтому было высказано предположение, что в 99% инфицированных случаев ответ IFN ограничивает репликацию PV в экстраневральных тканях, чтобы предотвратить инвазию в ЦНС (Racaniello, 2006). В ЦНС PV поражает и реплицируется в основном в двигательных нейронах передних рогов спинного мозга, что приводит к полиомиелиту (Nagata et al., 2004; Arita et al., 2006). В наиболее тяжелых случаях ИП поражает нейроны ствола головного мозга, вызывая бульбарный полиомиелит.В дополнение к нейронам ЦНС содержит три основных типа ненейрональных клеток, называемых глиальными клетками, включая астроциты, олигодендроциты и микроглию. Эти глиальные клетки играют решающую роль в поддержании гомеостаза, формировании миелина и обеспечении поддержки и защиты нейронов. Интересно, что астроциты и олигодендроциты также восприимчивы к инфекции PV в первичной культуре мышей, полученной из коры головного мозга новорожденных трансгенных мышей CD155 (Couderc et al., 2002). Неизвестно, являются ли эти глиальные клетки мишенями для инфекции PV в головном мозге человека.

Рисунок 2. Области ЦНС, пораженные энтеровирусами, вызывающими энцефалит, менингит и ОВП. ЦНС состоит из головного мозга, промежуточного мозга, мозжечка, ствола головного мозга и спинного мозга. После энтеровирусной инфекции ЦНС воспаление может возникать в различных анатомических областях, таких как головной мозг (энцефалит), мозговые оболочки (менингит) и спинной мозг (миелит), или одновременно в нескольких областях (менингоэнцефалит, энцефаломиелит).

Хотя EV-A71 также проникает в ЦНС, инфицированные области весьма отличаются от полиовируса. Стволовой энцефалит является наиболее частым неврологическим проявлением инфекции EV-A71. Последовательно, вирусные поражения в основном наблюдаются в стволе головного мозга и локализуются преимущественно в вентральной, медиальной и каудальной областях продолговатого мозга (Kao et al., 2004). Несколько поражений также обнаруживаются в коре, мозжечке и спинном мозге. В тяжелых случаях инфекции EV-A71 основные гистопатологические изменения в ЦНС характеризуются воспалительным поражением, которое избирательно приводит к нейрогенному отеку легких и сердечной недостаточности.В соответствии с основными местами поражения ЦНС при инфекции EV-A71, нейроны продолговатого мозга вовлечены в возникновение нейрогенного отека легких (Davison et al., 2012). Кроме того, несколько результатов вскрытия показали, что EV-A71 может инфицировать нейроны и вызывать дегенерацию нейронов, что активирует воспалительные реакции в области поражения и вызывает энцефалит (Yan et al., 2000; Khong et al., 2012; Yao et al. ., 2012). Действительно, исследования показали, что нейроны восприимчивы к инфекции EV-A71 (Huang et al., 2014; Фэн и др., 2016). Интересно, что хотя нейроны могут быть инфицированы EV-A71, нейральные клетки-предшественники и астроциты, по-видимому, являются основными мишенями для инфекции EV-A71 в ЦНС (Huang et al., 2014; Feng et al., 2016). Оба этих типа клеток сходны в том, что они способны к митозу, что может иметь решающее значение для репликации вируса (Yu et al., 2015). Нейральные клетки-предшественники представляют собой клетки-предшественники ЦНС, которые дают начало многим, если не всем, типам нейронов и глиальных клеток и важны для многих функций мозга, включая обучение, память и познание.Таким образом, потеря нейральных клеток-предшественников из-за инфекции EV-A71 может вызывать долговременные аномалии ЦНС. Это подтверждается долгосрочным последующим исследованием, показывающим, что у большого количества детей после инфекции EV-A71 с тяжелым поражением ЦНС и сердечно-легочной недостаточностью наблюдается задержка развития нервной системы и снижение когнитивной функции (Chang et al. , 2007). Астроциты также выполняют множество функций в головном мозге, таких как участие в формировании гематоэнцефалического барьера, поддержание внеклеточного ионного и химического гомеостаза и участие в реакции на повреждение.Поскольку астроциты митотичны и локализованы в гораздо более широкой области мозга, чем нейральные клетки-предшественники, преимущественная инфекция астроцитов над нейронами может создать резервуар для вирусной пролиферации и позволить вирусному потомству быстро распространиться в ЦНС и вызвать массивные воспалительные реакции. Было бы интересно понять, как EV-A71 отдают предпочтение нейральным клеткам-предшественникам и астроцитам.

Подобно EV-A71, вирус Коксаки также инфицирует нейронные клетки-предшественники в дополнение к нейронам (Feuer et al., 2005). Исследования показали, что CV-B3 может инфицировать пролиферирующие нейральные клетки-предшественники, расположенные в неонатальной субвентрикулярной зоне и гиппокампе. Интересно, что CV-B3 преимущественно реплицируется и индуцирует цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках (Tsueng et al. , 2011). Опосредованная CV-B3 потеря нейральных клеток-предшественников приводит к быстрому снижению нейрогенеза и может в конечном итоге вызывать дефекты развития и дисфункцию ЦНС (Ruller et al., 2012). Однако детерминанты тропизма CV-B3 в ЦНС остаются неясными.CV-B3 связывается с клетками-мишенями посредством двух основных рецепторов: фактора ускорения распада (DAF) (Bergelson et al., 1995) и рецептора вируса Коксаки и аденовируса (CAR) (Bergelson, 2009), который, как было обнаружено, сильно экспрессируется в развивающийся мозг (Xu and Crowell, 1996). Имеются данные о том, что незрелые нейроны экспрессируют относительно высокие уровни CAR по сравнению с их полностью дифференцированными аналогами (Ahn et al., 2008), предполагая, что уровень вирусного рецептора является одним из критических факторов, определяющих преимущественную репликацию вируса в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках.Кроме того, CAR существует в виде нескольких изоформ, и было высказано предположение, что специфическая изоформа CAR, которая экспрессируется на высоких уровнях в бета-клетках поджелудочной железы человека, склонна к заражению вирусом Коксаки (Ifie et al. , 2018). Неизвестно, играет ли эта специфическая изоформа CAR роль в инфицировании вирусом Коксаки ЦНС.

Стойкая инфекция

Хотя энтеровирусы считались цитолитическими вирусами, а заболевания, вызванные инфекцией энтеровирусами, обычно недолговечны, несколько исследований показали, что некоторые энтеровирусы могут быть связаны с пожизненными расстройствами, включая постполиомиелитный синдром (Muir et al., 1995; Julien et al., 1999), шизофрения (Rantakallio et al., 1997; Suvisaari et al., 2003; Khandaker et al., 2012), боковой амиотрофический склероз (Woodall et al., 1994; Berger et al., 2000; Giraud et al., 2001), диабет 1 типа (Richardson and Morgan, 2018) и хроническая вирусная кардиомиопатия (Chapman and Kim, 2008). Причина этих пожизненных расстройств, связанных с энтеровирусами, до сих пор не ясна, но было высказано предположение, что персистирующая инфекция энтеровируса может возникать на основании присутствия РНК и белка энтеровируса в пораженных тканях на стадиях заболевания после острой инфекции (Chapman and Kim). , 2008).Соответственно, распространение энтеровирусов в тканях не всегда сопровождается гибелью клеток (Bird et al., 2014). Наблюдались две основные группы персистирующих инфекций in vitro (Pinkert et al., 2011). Одна группа, называемая стационарной инфекцией, характеризуется инфекцией всех клеток, в то время как другая группа, называемая инфекцией в состоянии носительства, характеризуется цитолитическим инфицированием небольшой части клеток, что избавляет большинство клеток в культуре от заражения. цитолиз.Имеются данные о том, что энтеровирусы устанавливают инфекцию в состоянии носительства in vitro (Heim et al., 1992; Heim et al., 1995; Pinkert et al., 2011). Считается, что инфекция в состоянии носительства индуцируется отбором вирусных мутантов, которые менее цитопатичны и могут включать коэволюцию как клеток, так и вирусов. Например, после инфицирования CV-B3 экспрессия CAR рецептора CV-B3 подавляется или устраняется в субпопуляции клеток (Pinkert et al., 2011), что, как известно, связано со снижением CV- Инфекция B3 и лизис клеток (Werk et al. , 2005; Фехнер и др., 2007). В результате эти эволюционировавшие клетки защищены от вирусной инфекции и клеточного лизиса и становятся доминирующими в культуре уже через несколько пассажей. Тем временем вирус также адаптируется к персистированию, приобретая независимый от CAR механизм проникновения (Pinkert et al., 2011). Таким образом, во время развития персистирующей инфекции вирусы и клетки эволюционировали таким образом, что устойчивость клеток к репликации вируса уравновешивается. В дополнение к модели коэволюции сообщалось о других изменениях вирусного генома, вызывающих персистентную инфекцию, в высококонсервативной 5′-UTR, которая имеет решающее значение для репликации вируса.Например, мутанты CV-B с делециями на 5′-конце вирусного генома персистируют в тканях хозяина, и РНК этих вариантов можно стабильно выявлять в ткани сердца мышей, экспериментально инокулированных CV-B3 дикого типа, и в человеческих случаях myocarditis (Kim et al., 2005; Chapman et al., 2008; Kim et al., 2008), предполагая, что репликация вируса важна для персистирующей инфекции in vivo . Тем не менее, было также высказано предположение, что персистенция РНК CV-B1 в скелетных мышцах или РНК CV-B3 в ЦНС не связана с генетическими изменениями, которые приводят к дефектным по репликации формам, а происходит главным образом за счет образования стабильных и атипичных двойных клеток. -комплекс РНК (Tam and Messner, 1999; Feuer et al., 2009). Интересно, что помимо снижения CAR, другие клеточные факторы также играют важную роль в персистирующей инфекции CV-B3. В частности, на репликацию CV-B3 влияет статус клеточного цикла, что позволяет предположить, что персистенция CV-B3 может зависеть от инфицирования покоящихся клеток, в которых репликация вируса снижена или подавлена ​​(Feuer et al., 2002; Feuer et al. , 2004). Следовательно, различия между этими механизмами, вероятно, связаны с различными моделями взаимодействия вирус-хозяин, и могут существовать ткане- или клеточно-специфические механизмы для возникновения персистирующей инфекции.

Ранняя вирусная инфекция ЦНС может вызвать тяжелую физическую и умственную инвалидность и, в некоторых случаях, привести к неожиданным неврологическим расстройствам спустя годы после острой инфекции. Например, примерно у 30 процентов жертв полиомиелита появляются новые симптомы (постполиомиелитный синдром) примерно через 50 лет после первичной инфекции. Некоторые исследования показали, что постполиомиелитный синдром коррелирует с присутствием вирусной РНК в ЦНС, предполагая, что PV может персистировать и вызывать долговременное повреждение ЦНС (Muir et al., 1995). В соответствии с этими выводами было показано, что штаммы полиовируса не являются полностью литическими в клеточных линиях нейробластомы (Colbere-Garapin et al., 1989). После инфекции PV в культивируемых клетках наблюдаются массивные цитопатические эффекты, но некоторые клетки выживают после инфекции без дальнейших наблюдаемых цитопатических эффектов, несмотря на непрерывную продукцию вируса. Во время персистирующей инфекции мутанты PV постоянно отбираются, и многие из идентифицированных мутаций происходят в положениях, которые, как известно, участвуют в связывании рецепторов PV, что позволяет предположить, что взаимодействие вируса с его рецептором имеет решающее значение для возникновения персистирующих инфекций (Colbere). -Гарапин и др., 1998). Хотя единого механизма возникновения персистирующей инфекции не существует, считается, что вирус должен уклоняться от противовирусного иммунного ответа хозяина. Поскольку энтеровирусы имеют высокую частоту мутаций из-за отсутствия способности корректировать РНК-полимеразы, они могут генерировать множество мутантов, не только влияющих на связывание с рецептором и репликацию вируса, но и на уклонение от иммунной системы. ЦНС относительно недоступна для иммунного надзора по сравнению с другими тканями, что делает ее особенно уязвимой для персистирующей инфекции.Используя визуализацию in vivo , недавнее исследование продемонстрировало, что инфекция EV-A71 мышей AG129, у которых дефицит рецепторов интерферона альфа/бета и гамма, показывает быстрое распространение и долгосрочное персистирование вируса в мозгу выживших животных. (Кейн и Осорио, 2017). Интересно, что высокие вирусные нагрузки сохраняются в головном мозге даже через 6 недель после заражения, тогда как вирусные нагрузки в других тканях, включая сердце, легкие, печень, селезенку и кишечник, постепенно снижаются до более низкого уровня. В соответствии с этими выводами, исследований in vitro показали, что, в отличие от клеток RD или клеточных линий нейробластомы, гибридная клеточная линия, подобная двигательным нейронам (NSC-34), инфицированная EV-A71, не проявляет цитопатического эффекта, а вирусные частицы принять нелитический путь выхода через аутофагию (Too et al., 2016). Кроме того, есть доказательства того, что РНК EV-A71 присутствует в стуле через несколько недель после первоначального заражения (Han et al., 2010). Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что подобно PV и CV-B3, EV-A71 также может вызывать персистентную инфекцию в ЦНС, но долгосрочное влияние инфекции EV-A71 на ЦНС остается неясным.

Нейровирулентность

Некоторые энтеровирусы могут вызывать заболевания нервной системы. Наиболее изученным нейровирулентным энтеровирусом является PV. Чтобы искоренить глобальный полиомиелит, были предприняты большие усилия для разработки вакцин против полиомиелита, включая инактивированную PV, вводимую путем инъекций, и аттенуированную PV, вводимую перорально. Хотя оба типа вакцин против полиомиелита эффективны, оральные вакцины против полиомиелита лучше не только в применении, но и в обеспечении более длительного иммунитета. Аттенуированный PV был разработан на основе наблюдения, что вирус больше не вызывает заболевания после многих пассажей в разных животных и клеточных культурах, но реплицируется в достаточной степени, чтобы индуцировать защитный иммунитет.Генетический анализ аттенуированного PV показал, что точечная мутация в пределах IRES вакцинных штаммов является критическим фактором, определяющим фенотип аттенуации (Evans et al., 1985; Kawamura et al., 1989; Ren et al., 1991). Например, мутация C472U в IRES полиовируса типа 3 вызывает дефект трансляции, что приводит к снижению репликации в ЦНС и ослаблению нейровирулентности (La Monica and Racaniello, 1989; Gutierrez et al., 1997; Ohka and Nomoto, 2001). ). Последующие исследования показали, что мутация C472U снижает эффективность связывания белка, связывающего полипиримидиновый тракт (PTB), с IRES, что необходимо для инициации трансляции (Guest et al. , 2004). Анализ последовательности также выявил дополнительные мутации в области капсида вакцинных штаммов. Эти мутации капсида, вероятно, нарушают связывание вирусных частиц с клетками-хозяевами и снижают стабильность капсида, что может способствовать и стабилизировать фенотип аттенуации. Тем не менее, PV в значительной степени адаптируется, и аттенуированные вирусы могут повышать свою вирулентность за счет мутации и/или рекомбинации (Jorba et al., 2008; Minor, 2009). Таким образом, хотя это и необычно, иммунизация аттенуированными вакцинными штаммами может вызывать вакциноассоциированный паралитический полиомиелит, что может быть связано с реверсией мутаций в вирусном геноме, которые придают аттенуированный фенотип, и/или приобретением новых мутаций с повышенной вирулентностью (Kew и другие., 2005; Фамуларе и др., 2016). Более того, эти полиовирусы вакцинного происхождения (ПВВП) вызывали вспышки полиомиелита в районах с низким уровнем плановой иммунизации (Burki, 2019). Используя подход, сочетающий филогенетический анализ данных о последовательности во время вспышек ПВВП и экспериментальный эволюционный подход в клеточной культуре, недавнее исследование предоставило модель, описывающую этапы эволюции, достаточные для того, чтобы вакцинный штамм потерял свою аттенуацию и стал вирулентным (Stern et al. , 2017). На первом этапе критические мутации для фенотипа аттенуации возвращаются для увеличения репликации вируса.За этим следуют события рекомбинации с совместно циркулирующими штаммами энтеровируса, чаще всего штаммом вируса Коксаки, но в некоторых случаях циркулирующим штаммом PV для оптимизации репликации вируса в кишечнике человека. На последнем этапе вирус продолжает медленно возвращаться к последовательностям, которые сохраняются в PV дикого типа, чтобы повысить приспособленность вируса. Эта информация обеспечивает мощную основу для разработки более безопасных вакцинных штаммов и прогнозирования вирулентности вирусов.

EV-A71 стал серьезной угрозой для здоровья населения в Азиатско-Тихоокеанском регионе.EV-A71 вызывает болезнь рук, ящура (HFMD) и герпетическую ангину, а иногда и тяжелые неврологические расстройства. В отличие от PV, при котором точковая мутация в IRES может ослабить нейровирулентность, связь между нейровирулентностью EV-A71 и последовательностями вирусного генома остается в значительной степени неизвестной. Пока есть лишь несколько сообщений, показывающих, что нейровирулентность может быть ослаблена мутациями в вирусном геноме EV-A71. Например, исследования показали, что определенные генетические манипуляции с геномом EV-A71, основанные на чувствительных к температуре детерминантах вакцинного штамма полиовируса, приводят к ослаблению нейровирулентности у обезьян (Arita et al., 2005). Созданный мутантный штамм EV-A71 содержит четыре мутации в консервативных областях генома энтеровируса, в том числе одну в 5′-UTR, две в гене 3D-полимеразы и одну в 3′-UTR, и все они необходимы для существенной аттенуации. Арита и др., 2008). Подобно PV, капсидные белки также играют важную роль в вирулентности EV-A71. Например, аминокислотный остаток 145 EV-A71 VP1, который влияет на использование рецептора для прикрепления вирусных частиц к клеточной поверхности (Nishimura et al., 2013; Tan et al., 2017), было показано, что он обеспечивает адаптацию мышей заменой G145E (Arita et al., 2008; Chua et al., 2008) и влияет на вирулентность у мышей (Chua et al. , 2008; Zaini and Макминн, 2012). В соответствии с более ранними результатами недавнее исследование также продемонстрировало, что VP1-145 является ключевым фактором, определяющим нейровирулентность EV-A71 у обезьян (Fujii et al., 2018). Кроме того, было установлено, что изменения нуклеотидов в 5′-UTR и замены аминокислот в белке 2A или 3C играют важную роль в определении вирулентности EV-A71 (Li et al., 2011; Йех и др., 2011; Ли и др., 2017). Неизвестно, ослабляют ли они нейровирулентность EV-A71. Тем не менее ожидается, что все эти результаты будут способствовать не только нашему пониманию EV-A71, но и разработке живой аттенуированной вакцины EV-A71 в будущем.

EV-D68 — еще один неполиомиелитный энтеровирус, ассоциированный с полиоподобным неврологическим расстройством, известным как острый вялый миелит (ОВМ), с такими симптомами, как дисневрия и мышечная слабость, хотя наиболее частым клиническим симптомом инфекции EV-D68 является респираторная болезни (Holm-Hansen et al., 2016; Мессакар и др. , 2018). EV-D68 совершенно уникален среди энтеровирусов, поскольку он обладает некоторыми характерными чертами респираторных энтеровирусов (риновирус AC), включая оптимальную температуру роста 33°C, обеспечивающую лучшую репликацию в носовой полости и неспособность выживать в желудке из-за чувствительности к кислоте, но генетически более тесно связаны с кишечными энтеровирусами на основе филогенетического анализа. EV-D68 стал новым патогеном после вспышки в 2014 году в США.Исследования показали, что шесть мутаций, в том числе M291T, V341A, T860N, D297N, S1108G и R2005K, связаны с нейровирулентностью штаммов EV-D68, вызвавших вспышку ОВМ в 2014 г. (Greninger et al., 2015). Интересно, что в другом исследовании были выявлены 3 нуклеотидные переменные, C1817T, C3277A и A4020G, в штаммах вспышки 2014 г., которые значительно отличаются от ранее идентифицированных штаммов EV-D68 (Huang W. et al., 2015). Среди этих трех переменных C3277A вызывает аминокислотную замену T860N в сайте расщепления протеазой 2A между VP1 и 2A, тогда как A4020G приводит к аминокислотной замене S1108G в сайте расщепления протеазой 3C между 2B и 2C, предполагая, что мутация этих двух сайтов может изменить эффективность расщепления и увеличение скорости репликации и передачи. Однако, используя мышиную модель паралитического миелита, вызванного EV-D68, недавнее исследование показало, что штаммы EV-D68 вспышки 2014 г., выделенные от пациентов без AFM, также могут вызывать паралич у новорожденных мышей (Hixon et al., 2017). Таким образом, для установления детерминант нейровирулентности EV-D68 потребуются дальнейшие сравнительные анализы с использованием инфекционных клонов, содержащих различные комбинации ранее идентифицированных мутаций.

Иммунные реакции в ЦНС

Примерно у 3% людей, инфицированных энтеровирусом, развивается энцефалит, в то время как у большинства людей никогда не проявляются признаки инфекции ЦНС (Koskiniemi et al., 1991). Поскольку энцефалит встречается только у небольшого процента инфицированных людей, считается, что взаимодействия хозяина и патогена и иммунные реакции в периферических участках предотвращают проникновение вирусов в ЦНС и вызывают инфекцию в ней. У пациентов с энтеровирусным энцефалитом могут проявляться симптомы различной степени тяжести от легких когнитивных нарушений и потери памяти до необратимого поражения ЦНС и смерти. Симптомы в основном вызваны вызванными вирусом воспалительными реакциями в головном мозге. Воспаление — это защитный иммунный ответ организма на инфекцию, но считалось, что мозг обладает иммунными привилегиями на основании двух преобладающих убеждений.Во-первых, ГЭБ предотвращает проникновение циркулирующих иммунных клеток и антител в головной мозг. Во-вторых, отсутствует лимфодренаж, предупреждающий иммунную систему о присутствии антигенов ЦНС. Однако эти два убеждения были поставлены под сомнение в связи с обнаружением небольшого количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости и недавно идентифицированными лимфатическими сосудами, которые обеспечивают выход лейкоцитов (Engelhardt et al., 2017). В дополнение к ГЭБ были описаны две другие структуры мозгового барьера: (1) гемато-ликворный барьер для сосудистого сплетения, расположенного в желудочках головного мозга, и (2) гемато-ликворный барьер для паутинной оболочки мозга, который находится на поверхности головного мозга.Важно отметить, что пространства ЦСЖ в этих двух мозговых барьерах не обладают такими же иммунными привилегиями, как паренхима ЦНС, и содержат различные иммунные клетки для мониторинга ЦСЖ на наличие иммунных сигналов в ответ на вирусные патогены. Следовательно, иммунная привилегия мозга не является абсолютной, а скорее относительной по отношению к другим органам.

Сообщается, что энтеровирусный энцефалит чаще возникает у детей младшего возраста. Хотя точная причина остается неизвестной, было высказано предположение, что в наблюдаемом эффекте может быть задействована ослабленная или незрелая иммунная система.Исследования показали, что экспрессия CD40-лиганда на активированных Т-клетках и продукция интерлейкина 4 (IL-4) значительно ниже у детей, инфицированных EV-A71, с менингоэнцефалитом, чем у детей без него (Yang et al., 2001). CD40-лиганд играет ключевую роль в ко-стимуляции и регуляции иммунных ответов. Он связывается с рецептором CD40 на антигенпрезентирующих клетках, включая В-клетки и макрофаги, для облегчения межклеточной коммуникации и модуляции адаптивного иммунитета. Интерлейкин-4 (ИЛ-4) также является ключевым регулятором адаптивного иммунитета.Это цитокин, который выполняет множество функций, включая стимуляцию пролиферации активированных В-клеток и Т-клеток и дифференцировку наивных хелперных Т-клеток и В-клеток в клетки Th3 и плазматические клетки соответственно. Таким образом, снижение CD40-лиганда и IL-4 может свидетельствовать о нарушении адаптивного иммунитета. Кроме того, в том же исследовании были отмечены различия в полиморфизме цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4) у детей с менингоэнцефалитом и без него (Yang et al., 2001). CTLA-4 представляет собой поверхностный рецептор Т-клеток, функция которого заключается в подавлении активности Т-клеток, и было показано, что полиморфизм CTLA-4 связан с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (Marron et al., 1997). Интересно, что в недавнем исследовании сообщалось о корреляции между генотипом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и инфекционностью энтеровируса у детей раннего возраста (Sioofy-Khojine et al., 2018). Постоянно имеются доказательства того, что генетические различия между людьми могут влиять на иммунный ответ на инфекцию (Kim-Hellmuth et al., 2017). В совокупности эти результаты позволяют предположить, что генетические факторы могут обусловливать предрасположенность к неврологическим осложнениям после энтеровирусной инфекции.

Хотя генетическая предрасположенность может объяснить, почему энтеровирусный энцефалит возникает только у некоторых детей, но не у других, она не может объяснить, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвержены более высокому риску развития энцефалита. Было высказано предположение, что незрелость ГЭБ в раннем развитии может частично объяснять возрастные различия в вирусной нейроинвазии (Saunders et al., 2014). Развитие ГЭБ представляет собой многоэтапный процесс, который начинается с роста новых сосудов в эмбриональную нейроэктодерму из ранее существовавших сосудов (Blanchette and Daneman, 2015). За этим следует экспрессия белков плотных контактов и переносчиков питательных веществ в BMEC, которые выстилают кровеносные сосуды в головном мозге. ГЭБ становится зрелым, когда формирующиеся сосуды вступают в тесный контакт с перицитами и астроцитами, которые обеспечивают структурную и функциональную поддержку ГЭБ. Кроме того, другие типы клеток, присутствующие в ГЭБ, включая нейроны, микроглию и периваскулярные макрофаги, также вносят вклад в свойства ГЭБ (Banerjee and Bhat, 2007). Интересно, что было показано, что ГЭБ способен ограничивать проникновение белков и малых молекул во время эмбриогенеза до образования постнатальных астроцитов и покрытия сосудов (Daneman et al., 2010; Saunders et al., 2014), что позволяет предположить, что ГЭБ является функционально зрелым даже без астроцитов в раннем развитии. Хотя астроциты не требуются для начального формирования ГЭБ, имеются убедительные доказательства того, что астроциты играют важную роль в регуляции функции ГЭБ во время постнатального развития (Haseloff et al., 2005). Например, астроциты секретируют трофические факторы, которые приводят к более плотным контактам между BMEC (Dehouck et al., 1990; Rubin et al., 1991). Помимо своей роли в регуляции ГЭБ, астроциты получают сигналы от соседних нейронов и реагируют на них высвобождением нейроактивных веществ для модуляции силы синапсов в ЦНС (Santello et al., 2019). Более того, есть доказательства того, что астроциты передают сигналы от нейронов в сосудистую сеть, что приводит к расширению артериол и увеличению местного кровотока (Anderson and Nedergaard, 2003; Zonta et al. , 2003). Таким образом, астроциты связывают активность нейронов с функциональными свойствами ГЭБ. Учитывая, что астроциты имеют решающее значение для структурной поддержки и поддержания ГЭБ, развивающийся мозг, содержащий незрелые астроциты, может иметь более высокую проницаемость ГЭБ по сравнению со взрослым мозгом и, вероятно, более уязвим для вирусной нейроинвазии.

Иммунная система ЦНС также может быть связана с возрастными различиями в развитии энтеровирусного энцефалита. Микроглия, основные резидентные иммунные клетки головного мозга, играют ключевую роль в регуляции сигнальных путей при воспалении ЦНС (Rivest, 2009).Хотя микроглия фенотипически и эволюционно отличается от периферических макрофагов, они используют фагоцитарные и цитотоксические механизмы для уничтожения чужеродных патогенов и действуют как антигенпрезентирующие клетки для инициации опосредованных Т-клетками адаптивных иммунных ответов, подобных макрофагам. Кроме того, было показано, что микроглия индуцирует рекрутирование моноцитов в головной мозг во время вирусной инфекции (Fekete et al. , 2018). Однако неясно, полностью ли функциональна микроглия во время раннего развития.Микроглия в раннем постнатальном мозге имеет другую морфологию по сравнению со взрослым мозгом (Cuadros and Navascues, 1998). Они в значительной степени не разветвлены и принимают амебоидную форму во время раннего развития и постепенно дифференцируются в зрелую/разветвленную микроглию по мере созревания мозга. Соответственно разные наборы генов экспрессируются в микроглии на разных фазах развития (Bennett et al., 2016; Matcovitch-Natan et al., 2016). Амебоидная морфология, наблюдаемая в развивающейся микроглии, аналогична активированной фагоцитарной микроглии из мозга взрослого человека, что позволяет предположить, что микроглия находится в постоянно «активированном» состоянии в развивающемся мозге (Lenz and Nelson, 2018).Интересно, что было показано, что активированная микроглия продуцирует воспалительные цитокины, такие как TNFα и IL-1β (Nishioku et al., 2010; Yang et al., 2015), которые увеличивают проницаемость ГЭБ и подавляют белки плотных контактов между BMEC (Gu et al. и др., 2015; Альмутаири и др., 2016). В совокупности эти результаты позволяют предположить, что развитие микроглии может увеличить проницаемость ГЭБ за счет высвобождения воспалительных цитокинов. Любопытно, что другое исследование показало, что профили экспрессии генов различаются между активированной микроглией из головного мозга взрослого человека и микроглией из контрольного неонатального мозга (Wlodarczyk et al., 2017). Таким образом, развивающаяся микроглия отличается от «активированной» микроглии взрослых, хотя обе они демонстрируют удивительное сходство в морфологии. Тем не менее, это может служить логичным объяснением того, почему дети младшего возраста, инфицированные энтеровирусами, подвергаются более высокому риску развития энцефалита.

Заключение

Энтеровирусная инфекция является серьезной проблемой общественного здравоохранения, учитывая увеличение вспышек серьезных неврологических осложнений. Хотя был достигнут значительный прогресс в изучении сложного взаимодействия между энтеровирусами и инфицированной клеткой в ​​культуральной чашке, более сложное взаимодействие между вирусом и хозяином in vivo в значительной степени неизвестно, и как энтеровирусы получают доступ и распространяются в хорошо защищенной ЦНС. остается исследовать.Например, общим признаком энтеровирусного энцефалита является поражение ствола мозга (Wasserstrom et al., 1992; Huang et al., 1999; Shen et al., 1999; Lum et al., 2002; Brecht et al., 2010; Fan and Liu, 2019), но в некоторых исследованиях при неонатальном энтеровирусном энцефалите были выявлены поражения белого вещества головного мозга без вовлечения ствола (Verboon-Maciolek et al., 2006; Hirata et al., 2011; Wu et al., 2014; Correia et al. ., 2016), предполагая, что возраст и созревание головного мозга могут играть важную роль в патогенезе энтеровирусного энцефалита.В текущем обзоре мы предполагаем наличие причинно-следственной связи между развитием нейроиммунной системы и энтеровирусной нейроинвазией и предположили, что возрастная разница в развитии энтеровирусного энцефалита может быть связана с развитием нейроиммунной системы, такой как созревание астроцитов. и/или микроглии. Будущая работа должна включать дальнейшую характеристику сложных взаимодействий между хозяином и энтеровирусами с использованием соответствующих моделей животных и роли астроцитов и микроглии в развитии в регуляции проницаемости ГЭБ. Нам также необходимо лучше понять регуляцию иммунных реакций в ЦНС, вызванных энтеровирусами.

Вклад авторов

Все авторы участвовали в написании и обсуждении этой обзорной статьи и одобрили окончательный вариант рукописи. H-CL сделал рисунок и таблицу.

Финансирование

Эта работа выполнена при финансовой поддержке Исследовательского центра новых вирусных инфекций из программы Исследовательского центра избранных областей в рамках проекта Higher Education Sprout Министерства образования (MOE) Тайваня, Министерства науки и технологий (MOST) , Тайвань (MOST 108-3017-F-182-001) и Мемориальный госпиталь Чан Гун (CORPD1J0061).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Ан Дж., Джи Ю., Сео И., Юн С.Ю., Ким Д., Ким Ю.К. и др. (2008). Первичные нейроны становятся менее восприимчивыми к вирусу Коксаки B5 после созревания: корреляция со сниженным уровнем экспрессии CAR на клеточной поверхности. Дж.Мед. Вирол. 80, 434–440. doi: 10.1002/jmv.21100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Almutairi, M.M., Gong, C., Xu, Y.G., Chang, Y., and Shi, H. (2016). Факторы, контролирующие проницаемость гематоэнцефалического барьера. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 73, 57–77. doi: 10.1007/s00018-015-2050-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Андерсон, К.М., и Недергаард, М. (2003). Опосредованный астроцитами контроль микроциркуляции головного мозга. Trends Neurosci. 26, 340–344; автореф. 344–345.

Реферат PubMed | Академия Google

Арита М., Ами Ю., Вакита Т. и Симидзу Х. (2008). Совместный эффект детерминант аттенуации, полученных из штамма полиовируса sabin 1, необходим для аттенуации энтеровируса 71 в модели инфекции мышей NOD/SCID. Дж. Вирол. 82, 1787–1797 гг. doi: 10.1128/jvi.01798-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Арита, М. , Нагата Н., Сата Т., Миямура Т. и Симидзу Х. (2006). Количественный анализ паралича, подобного полиомиелиту, у мышей, индуцированного репликоном полиовируса. Дж. Генерал Вирол. 87, 3317–3327. doi: 10.1099/vir.0.82172-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Арита М., Симидзу Х., Нагата Н., Ами Ю., Судзаки Ю., Сата Т. и др. (2005). Чувствительные к температуре мутанты энтеровируса 71 проявляют аттенуацию у яванских макаков. Дж. Генерал Вирол. 86, 1391–1401. doi: 10.1099/vir.0.80784-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Baggen, J., Thibaut, H.J., Strating, J., и Van Kuppeveld, FJM (2018). Жизненный цикл неполиомиелитных энтеровирусов и способы борьбы с ним. Нац. Преподобный Микробиолог. 16, 368–381. doi: 10.1038/s41579-018-0005-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Балада-Лласат, Дж. М., Розенталь, Н., Хасбун, Р. , Циммер, Л., Боззетт, С., Дафф С. и соавт. (2019). Стоимость лечения менингита и энцефалита у младенцев и детей в США. Диагн. микробиол. Заразить. Дис. 93, 349–354. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2018.10.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bennett, M.L., Bennett, F.C., Liddelow, S.A., Ajami, B., Zamanian, J.L., Fernhoff, N.B., et al. (2016). Новые инструменты для изучения микроглии в ЦНС мыши и человека. Проц. Натл. акад. науч.США 113, E1738–E1746. doi: 10.1073/pnas.1525528113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бергельсон, Дж. М., Моханти, Дж. Г., Кроуэлл, Р. Л., Сент-Джон, Н. Ф., Люблин, Д. М., и Финберг, Р. В. (1995). Вирус Коксаки В3, адаптированный к росту в клетках RD, связывается с фактором, ускоряющим распад (CD55). Дж. Вирол. 69, 1903–1906 гг. doi: 10.1128/jvi.69.3.1903-1906.1995

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бергер, М. М., Копп Н., Витал К., Редл Б., Аймард М. и Лина Б. (2000). Обнаружение и клеточная локализация последовательностей РНК энтеровирусов в спинном мозге пациентов с БАС. Неврология 54, 20–25.

Академия Google

Берд, С.В., Мейнард, Н.Д., Коверт, М.В., и Киркегор, К. (2014). Нелитическое распространение вируса усиливается компонентами аутофагии. Проц. Натл. акад. науч. США 111, 13081–13086. doi: 10.1073/pnas.1401437111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Б’Кронг, Н., Minh, N.N.Q., Qui, P.T., Chau, T.T.H., Nghia, H.D.T., Do, L.A.H., et al. (2018). Серотипы энтеровирусов у пациентов с инфекциями центральной нервной системы и респираторными заболеваниями во Вьетнаме, 1997-2010 гг. Вирол. Дж. 15:69. doi: 10.1186/s12985-018-0980-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брехт, М., Джиоти, Р., Макгуайр, В., и Чаухан, М. (2010). Случай неонатального стволового энцефалита Коксаки В. J. Педиатр. Детское здоровье 46, 699–701.

Академия Google

Бурки, Т. (2019). Случаи полиовируса вакцинного происхождения превышают дикие типы. Ланцет Заражение. Дис. 19:140. doi: 10.1016/s1473-3099(19)30012-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кейн, Э. А., и Осорио, Дж. Э. (2017). Визуализация in vivo с помощью биолюминесцентного энтеровируса 71 позволяет визуализировать тропность тканей и распространение вируса в режиме реального времени. Дж. Вирол. 91:e01759-16. doi: 10.1128/ОВИ.01759-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чанг, Л.Y., Huang, L.M., Gau, S.S., Wu, Y.Y., Hsia, S.H., Fan, T.Y., et al. (2007). Нейроразвитие и когнитивные функции у детей после заражения энтеровирусом 71. Н. англ. Дж. Мед. 356, 1226–1234. дои: 10.1056/nejmoa065954

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чепмен, Н. М., и Ким, К.С. (2008). Персистирующая коксакивирусная инфекция: персистенция энтеровируса при хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии. Курс. Вверх. микробиол. Иммунол. 323, 275–292. дои: 10.1007/978-3-540-75546-3_13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чепмен Н.М., Ким К.С., Дрешер К.М., Ока К. и Трейси С. (2008). 5′-концевые делеции в геноме штамма коксакивируса В2 естественным образом встречались в сердце человека. Вирусология 375, 480–491. doi: 10.1016/j.virol.2008.02.030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, К. С., Яо, Ю. К., Линь, С.C., Lee, Y.P., Wang, Y.F., Wang, J.R., et al. (2007). Ретроградный аксональный транспорт: основной путь передачи энтеровируса 71 у мышей. Дж. Вирол. 81, 8996–9003. doi: 10.1128/jvi.00236-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, X., Цзи, Т., Го, Дж., Ван, В. , Сюй, В., и Се, З. (2019). Молекулярная эпидемиология эховируса 18, циркулировавшего в материковом Китае с 2015 по 2016 год. Вирол. Грех. 34, 50–58. doi: 10.1007/s12250-018-0080-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен, X., Ли Дж., Го Дж., Сюй В., Сунь С. и Се З. (2017). Вспышка эховирусного энцефалита/менингита 18 среди детей в провинции Хэбэй, Китай, 2015 г. Emerg. микробы заражают. 6:e54.

Академия Google

Чуа, Б.Х., Пхуэктес, П., Сандерс, С.А., Николлс, П.К., и Макминн, П.К. (2008). Молекулярная основа адаптации мышей к человеческому энтеровирусу 71. J. Gen. Virol. 89, 1622–1632. doi: 10.1099/vir.0.83676-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кольбер-Гарапин, Ф., Christodoulou, C., Crainic, R., and Pelletier, I. (1989). Персистирующая полиовирусная инфекция клеток нейробластомы человека. Проц. Натл. акад. науч. США 86, 7590–7594. doi: 10.1073/pnas.86.19.7590

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кольбер-Гарапен Ф., Дункан Г., Павио Н., Пеллетье И. и Пети И. (1998). Подход к пониманию механизмов персистенции полиовируса в инфицированных клетках нейрального или ненейрального происхождения. клин.Диагн. Вирол. 9, 107–113. doi: 10.1016/s0928-0197(98)00009-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Коррейя, Дж., Алвес, Дж. Э., Феррейра, П., Феррейра, М., Пирес, П., и Гарридо, К. (2016). Энтеровирусный менингоэнцефалит 71 с обширным поражением белого вещества. Педиатр. Заразить. Дис. Дж. 35, 1277–1278. doi: 10.1097/inf.0000000000001292

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кудерк, Т., Гивель-Бенхассин, Ф., Калаора В., Госселин А.С. и Блондель Б. (2002). Мышиная модель ex vivo для изучения апоптоза, вызванного полиовирусом, в нервных клетках. Дж. Генерал Вирол. 83, 1925–1930 гг. дои: 10.1099/0022-1317-83-8-1925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Данеман Р., Чжоу Л., Кебеде А. А. и Баррес Б. А. (2010). Перициты необходимы для целостности гематоэнцефалического барьера во время эмбриогенеза. Природа 468, 562–566. doi: 10.1038/nature09513

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвисон, Д.Л., Терек М. и Чавла Л.С. (2012). Нейрогенный отек легких. Крит. Уход 16:212.

Академия Google

Dehouck, M.P., Meresse, S., Delorme, P., Fruchart, J.C., и Cecchelli, R. (1990). Более простой, воспроизводимый и массовый метод изучения гематоэнцефалического барьера in vitro. Дж. Нейрохим. 54, 1798–1801 гг. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb01236.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эванс, Д.M., Dunn, G., Minor, P.D., Schild, G.C., Cann, A.J., Stanway, G., et al. (1985). Повышенная нейровирулентность связана с изменением одного нуклеотида в некодирующей области генома полиовакцины Сэбина 3 типа. Природа 314, 548–550. дои: 10.1038/314548a0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Famulare, M., Chang, S., Iber, J., Zhao, K., Adeniji, J.A., Bukbuk, D., et al. (2016). Реверсия вакцины Сэбина в полевых условиях: всесторонний анализ изолятов сэбин-подобного полиовируса в Нигерии. Дж. Вирол. 90, 317–331. doi: 10.1128/ОВИ.01532-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Fechner, H., Pinkert, S., Wang, X., Sipo, I., Suckau, L., Kurreck, J., et al. (2007). Коксакивирус В3 и аденовирусные инфекции сердечных клеток эффективно ингибируются вектор-опосредованной РНК-интерференцией, направленной на их общий рецептор. Джин Тер. 14, 960–971. doi: 10.1038/sj.gt.3302948

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фекете, Р. , Cserep, C., Lenart, N., Toth, K., Orsolits, B., Martinecz, B., et al. (2018). Микроглия контролирует распространение нейротропной вирусной инфекции с помощью передачи сигналов P2Y12 и рекрутирует моноциты с помощью независимых от P2Y12 механизмов. Акта Нейропатол. 136, 461–482. doi: 10.1007/s00401-018-1885-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фэн М., Го С., Фань С., Цзэн X., Чжан Ю., Ляо Ю. и др. (2016). Преимущественная инфекция астроцитов энтеровирусом 71 играет ключевую роль в вирусном нейрогенном патогенезе. Перед. Клетка. Заразить. микробиол. 6:192. doi: 10.3389/fcimb.2016.00192

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Feuer, R., Mena, I., Pagarigan, R., Slifka, M.K., and Whitton, J.L. (2002). Статус клеточного цикла влияет на репликацию, персистенцию и реактивацию вируса Коксаки in vitro. Дж. Вирол. 76, 4430–4440. doi: 10.1128/jvi.76.9.4430-4440.2002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фойер, Р. , Мена, И., Пагариган, Р.Р., Хассет, Д.Е., и Уиттон, Дж.Л. (2004). Репликация вируса Коксаки и клеточный цикл: потенциальный регуляторный механизм персистенции/латентности вируса. Мед. микробиол. Иммунол. 193, 83–90. doi: 10.1007/s00430-003-0192-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Feuer, R., Pagarigan, R.R., Harkins, S., Liu, F., Hunziker, I.P., и Whitton, J.L. (2005). Вирус Коксаки нацелен на пролиферирующие клетки-предшественники нейронов в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 25, 2434–2444. doi: 10.1523/jneurosci.4517-04.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Feuer, R., Ruller, C.M., An, N., Tabor-Godwin, J.M., Rhoades, R.E., Maciejewski, S., et al. (2009). Вирусная персистенция и хроническая иммунопатология в центральной нервной системе взрослых после заражения вирусом Коксаки в неонатальном периоде. Дж. Вирол. 83, 9356–9369. doi: 10.1128/ОВИ.02382-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фрайштадт, М. С., Каплан Г. и Раканиелло В. Р. (1990). Гетерогенная экспрессия белков, связанных с рецептором полиовируса, в клетках и тканях человека. Мол. Клеточная биол. 10, 5700–5706. doi: 10.1128/mcb.10.11.5700

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Fujii, K., Sudaka, Y., Takashino, A., Kobayashi, K., Kataoka, C., Suzuki, T., et al. (2018). Аминокислотный остаток 145 энтеровируса 71 VP1 является ключевым остатком для его прикрепления к рецептору и устойчивости к нейтрализующим антителам во время инфекции яванских макаков. Дж. Вирол. 92:e00682-18. doi: 10.1128/ОВИ.00682-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жиро П., Болье Ф., Оно С., Симидзу Н., Шазо Г. и Лина Б. (2001). Обнаружение энтеровирусных последовательностей из замороженных образцов спинного мозга японских пациентов с БАС. Неврология 56, 1777–1778. doi: 10.1212/wnl.56.12.1777

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гото К. , Санефудзи М., Кусухара К., Nishimura, Y., Shimizu, H., Kira, R., et al. (2009). Ромбенцефалит и вирус Коксаки А16. Аварийный. Заразить. Дис. 15, 1689–1691. дои: 10.3201/eid1510.0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Greninger, A.L., Naccache, S.N., Messacar, K., Clayton, A., Yu, G., Somasekar, S., et al. (2015). Новая вспышка штамма энтеровируса D68, связанная со случаями острого вялого миелита в США (2012–2014 гг.): ретроспективное когортное исследование. Ланцет Заражение.Дис. 15, 671–682. дои: 10.1016/S1473-3099(15)70093-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Громейер М., Александр Л. и Виммер Э. (1996). Внутренняя замена сайта входа рибосомы устраняет нейровирулентность межродовых рекомбинантов полиовируса. Проц. Натл. акад. науч. США 93, 2370–2375. doi: 10.1073/pnas.93.6.2370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гу, Х. , Вэй, З.З., Эспинера, А., Lee, J.H., Ji, X., Wei, L., et al. (2015). Фармакологически индуцированная гипотермия ослабляет черепно-мозговую травму у новорожденных крыс. Экспл. Нейрол. 267, 135–142. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.02.029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гест С., Пилипенко Э., Шарма К., Чумаков К. и Роос Р. П. (2004). Молекулярные механизмы аттенуации штамма Sabin полиовируса типа 3. J. Virol. 78, 11097–11107. дои: 10.1128/jvi.78.20.11097-11107.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гутьеррес А.Л., Денова-Окампо М., Раканьелло В.Р. и Дель Анхель Р.М. (1997). Аттенуирующие мутации в 5′-нетранслируемой области полиовируса изменяют его взаимодействие с белком, связывающим полипиримидиновый тракт. Дж. Вирол. 71, 3826–3833. doi: 10.1128/jvi.71.5.3826-3833.1997

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хан, Дж. , Ма, X.J., Wan, J.F., Liu, Y.H., Han, Y.L., Chen, C., et al. (2010). Длительное сохранение специфических для EV71 нуклеотидов в образцах дыхательных путей и фекалий пациентов с болезнью рук-ног-рота после выздоровления. BMC Заражение. Дис. 10:178. дои: 10.1186/1471-2334-10-178

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хасбун Р., Розенталь Н., Балада-Лласат Дж. М., Чанг Дж., Дафф С., Боззетт С. и др. (2017). Эпидемиология менингита и энцефалита в США, 2011-2014 гг. клин. Заразить. Дис. 65, 359–363. doi: 10.1093/cid/cix319

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Haseloff, R.F., Blasig, I.E., Bauer, H.C., and Bauer, H. (2005). В поисках астроцитарного фактора (факторов), модулирующего функции гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга in vitro. Сотовый. Мол. Нейробиол. 25, 25–39. doi: 10.1007/s10571-004-1375-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хайм, А. , Brehm, C., Stille-Siegener, M., Muller, G., Hake, S., Kandolf, R., et al. (1995). Культивируемые миокардиальные фибробласты человека педиатрического происхождения: природный человеческий интерферон-альфа более эффективен, чем рекомбинантный интерферон-альфа 2а, в репликации вируса Коксаки В3 в состоянии носительства. Дж. Мол. Клетка. Кардиол. 27, 2199–2208. doi: 10.1016/s0022-2828(95)

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хейм А., Кану А., Киршнер П., Саймон Т., Молл Г., Hofschneider, P.H., et al. (1992). Синергическое взаимодействие интерферона-бета и интерферона-гамма в инфицированных вирусом Коксаки В3 культурах фибробластов миокарда человека. Дж. Заразить. Дис. 166, 958–965. doi: 10.1093/infdis/166.5.985

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хирата О., Исикава Н., Мидзогути Ю., Накамура К. и Кобаяши М. (2011). Случай неонатального менингоэнцефалита Коксаки B2, при котором серийные данные магнитно-резонансной томографии показывают развитие поражений. Нейропедиатрия 42, 156–158. doi: 10.1055/s-0031-1285876

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хиксон, А. М., Кларк, П., и Тайлер, К. Л. (2019). Современные циркулирующие штаммы энтеровируса D68 инфицируют и подвергаются ретроградному аксональному транспорту в двигательных нейронах спинного мозга независимо от сиаловой кислоты. Дж. Вирол. 93:e00578-19. doi: 10.1128/ОВИ.00578-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хиксон, А.M., Yu, G., Leser, J.S., Yagi, S., Clarke, P., Chiu, C.Y., et al. (2017). Мышиная модель паралитического миелита, вызванного энтеровирусом D68. PLoS Pathog. 13:e1006199. doi: 10.1371/journal.ppat.1006199

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Голландия, JJ (1961). Сродство к рецепторам как основные детерминанты тканевого тропизма энтеровирусов у человека. Вирусология 15, 312–326. дои: 10.1016/0042-6822(61)

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Холмс, К.W., Koo, S.S., Osman, H., Wilson, S., Xerry, J., Gallimore, C.I., et al. (2016). Преобладание энтеровируса B и эховируса 30 как причины вирусного менингита у населения Великобритании. Дж. Клин. Вирол. 81, 90–93. doi: 10.1016/j.jcv.2016.06.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Холм-Хансен, К.С., Мидгли, С.Е., и Фишер, Т.К. (2016). Глобальное появление энтеровируса D68: систематический обзор. Ланцет Заражение. Дис. 16, е64–е75.doi: 10.1016/S1473-3099(15)00543-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хсу, Н.Ю., Ильницкая, О., Белов, Г., Сантиана, М., Чен, Ю.Х., Такворян, П.М., и соавт. (2010). Вирусная реорганизация секреторного пути генерирует отдельные органеллы для репликации РНК. Сотовый 141, 799–811. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.050

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуан, С. С., Лю, С.С., Чанг, Ю.С., Chen, C.Y., Wang, S.T., и Yeh, T.F. (1999). Неврологические осложнения у детей с энтеровирусной инфекцией 71. Н. англ. Дж. Мед. 341, 936–942. doi: 10.1056/nejm1993411302

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Huang, H.I., Lin, J.Y., Chen, H.H., Yeh, S.B., Kuo, R.L., Weng, K.F., et al. (2014). Энтеровирус 71 инфицирует нервные клетки-предшественники головного мозга. Вирусология 468–470, 592–600. doi: 10.1016/j.virol.2014.09.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуанг В., Ван Г., Чжугэ Дж., Нолан С. М., Димитрова Н. и Фэллон Дж. Т. (2015). Анализ последовательности всего генома показывает, что изоляты энтеровируса D68 во время вспышки в США в 2014 году в основном принадлежат к новой кладе. Науч. Реп. 5:15223. дои: 10.1038/srep15223

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуан Ю. , Чжоу Ю., Лу Х., Ян Х., Фэн К., Дай, Ю. и др. (2015). Характеристика тяжелой болезни рук, ящура и рта в Шэньчжэне, Китай, 2009–2013 гг. J. Med. Вирол. 87, 1471–1479. doi: 10.1002/jmv.24200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ида-Хосонума М., Ивасаки Т., Йошикава Т., Нагата Н., Сато Ю., Сата Т. и др. (2005). Реакция альфа/бета-интерферона контролирует тропизм тканей и патогенность полиовируса. Дж. Вирол. 79, 4460–4469. doi: 10.1128/jvi.79.7.4460-4469.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ифи, Э., Рассел, М.А., Даял, С., Лите, П., Себастьяни, Г., Ниги, Л., и соавт. (2018). Неожиданное субклеточное распределение специфической изоформы рецептора Коксаки и аденовируса, CAR-SIV, в бета-клетках поджелудочной железы человека. Диабетология 61, 2344–2355. doi: 10.1007/s00125-018-4704-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джорба, Дж. , Кампаньоли, Р., Де, Л., и Кью, О. (2008). Калибровка нескольких молекулярных часов полиовируса, охватывающих расширенный эволюционный диапазон. Дж. Вирол. 82, 4429–4440. doi: 10.1128/ОВИ.02354-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жюльен Дж., Лепарк-Гоффар И., Лина Б., Фукс Ф., Форей С., Янатова И. и др. (1999). Постполиосиндром: в патогенезе участвует персистенция полиовируса. Дж. Нейрол. 246, 472–476. дои: 10.1007/s004150050386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Као, С.Дж., Ян, Ф.Л., Хсу, Ю.Х., и Чен, Х.И. (2004). Механизм молниеносного отека легких, вызванного энтеровирусом 71. Клин. Заразить. Дис. 38, 1784–1788 гг. дои: 10.1086/421021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кавамура Н., Кохара М., Абэ С., Комацу Т., Таго К., Арита М. и др. (1989). Детерминанты в 5′-некодирующей области РНК полиовируса Сэбина 1, влияющие на фенотип аттенуации. Дж. Вирол. 63, 1302–1309. doi: 10.1128/jvi.63.3.1302-1309.1989

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кемпф, Б. Дж., и Бартон, Д. Дж. (2015). Полиаденилирование РНК пикорнавируса с помощью 3D(pol), вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Вирус Рез. 206, 3–11. doi: 10.1016/j.virusres.2014.12.030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кью, О. М., Саттер, Р. В., Де Гурвиль, Э. М., Даудл, В. Р.и Палланш, Массачусетс (2005). Полиовирусы вакцинного происхождения и конечная стратегия глобальной ликвидации полиомиелита. год. Преподобный Микробиолог. 59, 587–635. doi: 10.1146/annurev.micro.58.030603.123625

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хандакер, Г. М., Зимброн, Дж., Далман, К., Льюис, Г., и Джонс, П. Б. (2012). Детская инфекция и взрослая шизофрения: метаанализ популяционных исследований. Шизофр. Рез. 139, 161–168. doi: 10.1016/j.schres.2012.05.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Khong, W.X., Yan, B., Yeo, H., Tan, E.L., Lee, J.J., Ng, J.K., et al. (2012). Штамм энтеровируса 71 (EV71), не адаптированный к мышам, проявляет нейротропизм, вызывая неврологические проявления в новой мышиной модели инфекции EV71. Дж. Вирол. 86, 2121–2131. doi: 10.1128/ОВИ.06103-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким, К.С., Чепмен, Н.М., и Трейси, С. (2008). Репликация вируса Коксаки B3 в первичных клеточных культурах приводит к новым делециям вирусного генома. Дж. Вирол. 82, 2033–2037 гг. doi: 10.1128/jvi.01774-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким К.С., Трейси С., Тапприч В., Бейли Дж., Ли С.К., Ким К. и др. (2005). 5’-концевые делеции встречаются у вируса Коксаки B3 во время репликации в сердце мышей и в культурах сердечных миоцитов и коррелируют с капсидированием вирусной РНК с отрицательной цепью. Дж. Вирол. 79, 7024–7041. doi: 10.1128/jvi.79.11.7024-7041.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kim-Hellmuth, S., Bechheim, M., Putz, B., Mohammadi, P., Nedelec, Y., Giangreco, N., et al. (2017). Генетические регуляторные эффекты, модифицированные иммунной активацией, способствуют ассоциации аутоиммунных заболеваний. Нац. коммун. 8:266. doi: 10.1038/s41467-017-00366-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Койке, С., Horie, H., Ise, I., Okitsu, A., Yoshida, M., Iizuka, N., et al. (1990). Белок рецептора полиовируса продуцируется как в мембраносвязанной, так и в секретируемой формах. EMBO J. 9, 3217–3224. doi: 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07520.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Коскиниеми М., Раутонен Дж., Лехтокоски-Лехтиниеми Э. и Вахери А. (1991). Эпидемиология энцефалита у детей: обзор за 20 лет. Энн. Нейрол. 29, 492–497. дои: 10.1002/аналог.4102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ла Моника, Н., и Раканиелло, В. Р. (1989). Различия в репликации аттенуированного и нейровирулентного полиовирусов в клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y. Дж. Вирол. 63, 2357–2360. doi: 10.1128/jvi.63.5.2357-2360.1989

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ленц, К.М., и Нельсон, Л.Х. (2018). Микроглия и не только: врожденные иммунные клетки как регуляторы развития мозга и поведенческих функций. Перед. Иммунол. 9:698. doi: 10.3389/fimmu.2018.00698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли Б., Юэ Ю., Чжан Ю., Юань З., Ли П., Сонг Н. и др. (2017). Новая детерминанта вирулентности энтеровируса 71 (EV71): 69-й остаток протеазы 3C модулирует патогенность. Перед. Клетка. Заразить. микробиол. 7:26. doi: 10. 3389/fcimb.2017.00026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Люм, Л.C., Chua, K.B., Mcminn, P.C., Goh, A.Y., Muridan, R., Sarji, S.A., et al. (2002). Энцефаломиелит, ассоциированный с эховирусом 7. Дж. Клин. Вирол. 23, 153–160. doi: 10.1016/s1386-6532(01)00214-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Mao, Q., Hao, X., Hu, Y., Du, R., Lang, S., Bian, L., et al. (2018). Модель неонатальной мышиной инфекции центральной нервной системы, вызванной вирусом Коксаки B5. Аварийный. микробы заражают. 7:185. дои: 10.1038/с41426-018-0186-у

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мао, К., Ван, Ю., Бянь, Л., Сюй, М. и Лян, З. (2016). Лицензирование вакцины EV-A71: первый шаг к мультивалентной вакцине против энтеровируса для борьбы с HFMD и другими тяжелыми заболеваниями. Аварийный. микробы заражают. 5:e75. doi: 10.1038/emi. 2016.73

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маррон, М. П., Раффель, Л. Дж., Гаршон, Х. Дж., Джейкоб, К. О., Серрано-Риос, М., Martinez Larrad, M.T., et al. (1997). Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) связан с полиморфизмом CTLA4 во многих этнических группах. Гул. Мол. Жене. 6, 1275–1282. doi: 10.1093/hmg/6.8.1275

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маткович-Натан О., Винтер Д. Р., Гилади А., Варгас Агилар С., Спинрад А., Саррацин С. и др. (2016). Развитие микроглии следует поэтапной программе регулирования гомеостаза мозга. Наука 353:aad8670.doi: 10.1126/science.aad8670

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мендельсон, С.Л., Виммер, Э., и Раканьелло, В.Р. (1989). Клеточный рецептор полиовируса: молекулярное клонирование, последовательность нуклеотидов и экспрессия нового члена суперсемейства иммуноглобулинов. Сотовый 56, 855–865. дои: 10.1016/0092-8674(89)-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мессакар К., Астуриас Э. Дж., Хиксон А.M., Van Leer-Buter, C., Niesters, H.G.M., Tyler, K.L., et al. (2018). Энтеровирус D68 и острый вялый миелит — оценка доказательств причинно-следственной связи. Ланцет Заражение. Дис. 18, е239–е247. дои: 10.1016/S1473-3099(18)30094-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мизутани, Т., Исидзака, А., и Нихей, К. (2016). Рецептор трансферрина 1 способствует проникновению полиовируса в эндотелиальные клетки капилляров головного мозга мыши. J. Biol. хим. 291, 2829–2836.doi: 10.1074/jbc.M115.6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Muir, P., Nicholson, F., Sharief, M.K., Thompson, E.J., Cairns, N.J., Lantos, P., et al. (1995). Доказательства персистирующей энтеровирусной инфекции центральной нервной системы у больных паралитическим полиомиелитом в анамнезе. Энн. Н. Я. акад. науч. 753, 219–232. doi: 10.1111/j.1749-6632.1995.tb27548.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нагата, Н., Ивасаки Т., Ами Ю., Сато Ю., Хатано И., Харашима А. и др. (2004). Модель полиомиелита через инфекцию слизистых оболочек у трансгенных мышей, несущих рецептор человеческого полиовируса, TgPVR21. Вирусология 321, 87–100. doi: 10.1016/j.virol.2003.12.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисимура Ю., Ли Х., Хафенштайн С., Катаока С., Вакита Т., Бергельсон Дж. М. и соавт. (2013). Связывание энтеровируса 71 с PSGL-1 на лейкоцитах: VP1-145 действует как молекулярный переключатель, контролирующий взаимодействие с рецептором. PLoS Pathog. 9:e1003511. doi: 10.1371/journal.ppat.1003511

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисимура Ю., Симодзима М., Тано Ю., Миямура Т., Вакита Т. и Симидзу Х. (2009). Лиганд-1 гликопротеина P-селектина человека является функциональным рецептором для энтеровируса 71. Nat. Мед. 15, 794–797. doi: 10.1038/nm.1961

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисиоку Т., Мацумото Дж., Dohgu, S., Sumi, N., Miyao, K., Takata, F., et al. (2010). Фактор некроза опухоли-альфа опосредует дисфункцию гематоэнцефалического барьера, вызванную активированной микроглией в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга мышей. J. Pharmacol. науч. 112, 251–254. doi: 10.1254/jphs.09292sc

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ока С., Мацуда Н., Тохяма К., Ода Т., Морикава М., Куге С. и др. (2004). Рецепторный (CD155)-зависимый эндоцитоз полиовируса и ретроградный аксональный транспорт эндосомы. Дж. Вирол. 78, 7186–7198. doi: 10.1128/jvi.78.13.7186-7198.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ока С. и Номото А. (2001). Молекулярные основы нейровирулентности полиовируса. Дев. биол. 105, 51–58.

Академия Google

Ока, С., Сакаи, М., Бонерт, С., Игараси, Х., Дейнхардт, К., Скьяво, Г., и соавт. (2009). Рецептор-зависимый и -независимый аксональный ретроградный транспорт полиовируса в двигательных нейронах. Дж. Вирол. 83, 4995–5004. doi: 10.1128/ОВИ.02225-08

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Онг, К.С., Бадманатан, М., Деви, С., Леонг, К.Л., Кардоза, М.Дж., и Вонг, К.Т. (2008). Патологическая характеристика мышиной модели энцефаломиелита человека, вызванного энтеровирусом 71. Дж. Невропатол. Эксп. Нейрол. 67, 532–542. doi: 10.1097/NEN.0b013e31817713e7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пинкерт, С., Клингел, К., Линдиг, В., Дорнер, А., Зейххардт, Х., Спиллер, О.Б., и соавт. (2011). Коэволюция вирус-хозяин в устойчиво инфицированной вирусом Коксаки В3 клеточной линии кардиомиоцитов. Дж. Вирол. 85, 13409–13419. doi: 10.1128/ОВИ.00621-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ramalho, E., Sousa, I. Jr., Burlandy, F., Costa, E., Dias, A., Serrano, R., et al. (2019). Идентификация и филогенетическая характеристика энтеровирусов человека, выделенных из случаев асептического менингита в Бразилии, 2013-2017 гг. Вирусы 11:E690. дои: 10.3390/v11080690

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ransohoff, R.M., and Engelhardt, B. (2012). Анатомо-клеточные основы иммунного надзора в центральной нервной системе. Нац. Преподобный Иммунол. 12, 623–635. doi: 10.1038/nri3265

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рантакаллио, П., Джонс, П., Моринг, Дж., и фон Вендт, Л. (1997). Связь между инфекциями центральной нервной системы в детстве и шизофренией во взрослом возрасте и другими психозами: 28-летнее наблюдение. Междунар. Дж. Эпидемиол. 26, 837–843. doi: 10.1093/ije/26.4.837

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рен, Р. Б., Мосс, Э. Г., и Раканьелло, В. Р. (1991). Идентификация двух детерминант, которые ослабляют вакцинородственный полиовирус 2 типа. Дж. Вирол. 65, 1377–1382. doi: 10.1128/jvi.65.3.1377-1382.1991

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Роудс, Р. Э., Табор-Годвин, Дж. М., Цуэнг, Г.и Фойер, Р. (2011). Энтеровирусные инфекции центральной нервной системы. Вирусология 411, 288–305. doi: 10.1016/j.virol.2010.12.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ричардсон, С.Дж., и Морган, Н.Г. (2018). Энтеровирусные инфекции в патогенезе диабета 1 типа: новые идеи для терапевтического вмешательства. Курс. мнение Фармакол. 43, 11–19. doi: 10.1016/j.coph.2018.07.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рубин, Л. L., Hall, D.E., Porter, S., Barbu, K., Cannon, C., Horner, H.C., et al. (1991). Модель клеточной культуры гематоэнцефалического барьера. J. Cell Biol. 115, 1725–1735 гг.

Реферат PubMed | Академия Google

Ruller, C.M., Tabor-Godwin, J.M., Van Deren, D.A. Jr., Robinson, S.M., Maciejewski, S., Gluhm, S., et al. (2012). Истощение нервных стволовых клеток и дефекты развития ЦНС после энтеровирусной инфекции. утра. Дж. Патол. 180, 1107–1120. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.11.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сантелло, М., Тони, Н., и Вольтерра, А. (2019). Функция астроцитов от обработки информации до познания и когнитивных нарушений. Нац. Неврологи. 22, 154–166. doi: 10.1038/s41593-018-0325-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сондерс, Н. Р., Дрейфус, Дж. Дж., Дзигилевска, К. М., Йоханссон, П. А., Хабгуд, М. Д., Моллгард, К., и соавт.(2014). Достоинства и недостатки исследований проницаемости гематоэнцефалического барьера: прогулка по 100-летней истории. Перед. Неврологи. 8:404. doi: 10.3389/fnins.2014.00404

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shen, W.C., Chiu, H.H., Chow, K.C., and Tsai, C.H. (1999). Результаты МРТ энтеровирусного энцефалоемелита: вспышка на Тайване. АДЖНР Ам. Дж. Нейрорадиол. 20, 1889–1895 гг.

Реферат PubMed | Академия Google

Шиофи-Ходжине А.B., Oikarinen, S., Honkanen, H., Huhtala, H., Lehtonen, J.P., Briese, T., et al. (2018). Молекулярная эпидемиология энтеровирусов у детей раннего возраста с повышенным риском развития диабета 1 типа. PLoS One 13:e0201959. doi: 10.1371/journal.pone.0201959

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стерн, А., Йех, М.Т., Зингер, Т., Смит, М., Райт, К., Линг, Г., и др. (2017). Эволюционный путь к вирулентности РНК-вируса. Моб. 169, 35–46.е19. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сунь Ю., Мяо З., Ян Дж., Гонг Л., Чен Ю., Чен Ю. и др. (2019). Серомолекулярная эпидемиология энтеровирус-ассоциированного энцефалита в провинции Чжэцзян, Китай, с 2014 по 2017 год. Int. Дж. Заразить. Дис. 79, 58–64. doi: 10.1016/j.ijid.2018.11.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сувисаари Дж., Мотемпс Н., Хаукка Дж., Хови, Т., и Лоннквист, Дж. (2003). Вирусные инфекции центральной нервной системы у детей и шизофрения у взрослых. утра. Журнал психиатрии 160, 1183–1185. doi: 10.1176/appi.ajp.160.6.1183

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Tabor-Godwin, J.M., Ruller, C.M., Bagalso, N., An, N., Pagarigan, R.R., Harkins, S., et al. (2010). Новая популяция миелоидных клеток, реагирующих на инфекцию вирусом Коксаки, способствует распространению вируса в ЦНС новорожденных. J. Neurosci. 30, 8676–8691. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1860-10.2010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Там, П.Е., и Месснер, Р.П. (1999). Молекулярные механизмы персистенции вируса Коксаки при хронической воспалительной миопатии: вирусная РНК персистирует за счет образования двухцепочечного комплекса без связанных геномных мутаций или эволюции. Дж. Вирол. 73, 10113–10121. doi: 10.1128/jvi.73.12.10113-10121.1999

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан, К.В., Сэм, И. К., Ли, В. С., Вонг, Х. В., и Чан, Ю. Ф. (2017). Остатки VP1 вокруг пятикратной оси энтеровируса A71 опосредуют взаимодействие гепарансульфата. Вирусология 501, 79–87. doi: 10.1016/j.virol.2016.11.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан, С. Х., Онг, К. С., и Вонг, К. Т. (2014). Энтеровирус 71 может напрямую инфицировать ствол мозга через черепные нервы, и инфекция может быть ослаблена пассивной иммунизацией. Дж. Невропатол.Эксп. Нейрол. 73, 999–1008. doi: 10.1097/NEN.0000000000000122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Таппарел, К., Зигрист, Ф., Петти, Т.Дж., и Кайзер, Л. (2013). Разнообразие пикорнавирусов и энтеровирусов с сопутствующими заболеваниями человека. Заразить. Жене. Эвол. 14, 282–293. doi: 10.1016/j.meegid.2012.10.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ту, И. Х., Йео, Х., Сешнс, О. М., Ян, Б., Либау, Э.A., Howe, J.L., et al. (2016). Инфицирование энтеровирусом 71 клеток NSC-34, подобных двигательным нейронам, происходит нелитически. Науч. Респ. 6:36983. дои: 10.1038/srep36983

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тсуенг, Г., Табор-Годвин, Дж. М., Гопал, А., Руллер, К. М., Делайн, С., Ан, Н., и др. (2011). Вирус Коксаки преимущественно реплицируется и вызывает цитопатические эффекты в недифференцированных нейральных клетках-предшественниках. Дж. Вирол. 85, 5718–5732.doi: 10.1128/ОВИ.02261-10

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван дер Шаар, Х.М., Доробанту, К.М., Албулеску, Л., Стратинг, Дж., и Ван Куппевельд, Ф.Дж.М. (2016). Привлечение жира (al): пикорнавирусы узурпируют перенос липидов в местах контакта с мембраной для создания органелл репликации. Тенденции микробиол. 24, 535–546. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вербун-Мациолек, М.A., Groenendaal, F., Cowan, F., Govaert, P., Van Loon, A.M., and De Vries, L.S. (2006). Поражение белого вещества при неонатальном энтеровирусном менингоэнцефалите. Неврология 66, 1267–1269. doi: 10.1212/01.wnl.0000208429.69676.23

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вассерстром, Р., Мамурян, А.С., Макгэри, К.Т., и Миллер, Г. (1992). Бульбарный полиомиелит: результаты МРТ с патологической корреляцией. АДЖНР Ам. Дж. Нейрорадиол. 13, 371–373.

Академия Google

Werk, D., Schubert, S., Lindig, V., Grunert, H.P., Zeichhardt, H., Erdmann, V.A., et al. (2005). Разработка эффективной стратегии РНК-интерференции против РНК-вируса с плюс-цепью: подавление вируса Коксаки B3 и родственного ему рецептора вируса коксаки-аденовируса. биол. хим. 386, 857–863.

Реферат PubMed | Академия Google

Вессели, Р., Клингел, К., Ноултон, К.У., и Кандольф, Р. (2001). Кардиоселективная инфекция вирусом Коксаки B3 требует интактной передачи сигналов интерферона типа I: последствия для смертности и ранней репликации вируса. Тираж 103, 756–761. doi: 10.1161/01.cir.103.5.756

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Влодарчик А., Холтман И.Р., Крюгер М., Йогев Н., Бруттгер Дж., Хорооши Р. и соавт. (2017). Новое подмножество микроглии играет ключевую роль в миелиногенезе в развивающемся мозге. EMBO J. 36, 3292–3308. doi: 10.15252/embj.201696056

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вудалл, Си Джей, Riding, M.H., Graham, D.I., and Clements, G.B. (1994). Последовательности, специфичные для энтеровирусов, обнаруженных в спинном мозге пациентов с заболеванием двигательных нейронов. BMJ 308, 1541–1543. doi: 10.1136/bmj.308.6943.1541

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ву, Т., Фан, К.П., Ван, В.Ю., и Юань, Т.М. (2014). Энтеровирусные инфекции связаны с поражением белого вещества головного мозга у новорожденных. J. Педиатр. Детское здоровье 50, 817–822. дои: 10.1111/jpc.12656

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сюй, Р., и Кроуэлл, Р.Л. (1996). Экспрессия и распределение рецепторов коксакивируса B3 во время внутриутробного развития мышей Balb/c и их клеток головного мозга в культуре. Вирус Рез. 46, 157–170. doi: 10.1016/s0168-1702(96)01398-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Xu, W., Liu, C.F., Yan, L., Li, J.J., Wang, L.J., Qi, Y., et al.(2012). Распределение энтеровирусов у госпитализированных детей с кисту, ящуром и взаимосвязь между возбудителями и осложнениями со стороны нервной системы. Вирол. Дж. 9:8. дои: 10.1186/1743-422X-9-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, Дж. Дж., Ван, Дж. Р., Лю, К. С., Ян, Х. Б., и Су, И. Дж. (2000). Вспышка энтеровирусной инфекции 71 на Тайване в 1998 г.: всестороннее патологическое, вирусологическое и молекулярное исследование случая фульминантного энцефалита. Дж. Клин. Вирол. 17, 13–22. doi: 10.1016/s1386-6532(00)00067-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Янагия А., Ока С., Хашида Н., Окамура М., Тая С., Камошита Н. и др. (2003). Тканеспецифическая репликационная способность химерного полиовируса, который несет внутренний сайт посадки рибосомы вируса гепатита С в новой мышиной модели, трансгенной по рецептору полиовируса человека. Дж. Вирол. 77, 10479–10487. doi: 10.1128/jvi.77.19.10479-10487.2003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yang, K.D., Yang, M.Y., Li, C.C., Lin, S.F., Chong, M.C., Wang, C.L., et al. (2001). Измененные клеточные, но не гуморальные реакции у детей с осложненными инфекциями, вызванными энтеровирусом 71, на Тайване. Дж. Заразить. Дис. 183, 850–856. дои: 10.1086/319255

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, В. К., Терасаки, Т., Широки, К., Ока, С., Аоки Дж., Танабэ С. и др. (1997). Эффективная доставка циркулирующего полиовируса в центральную нервную систему независимо от рецептора полиовируса. Вирусология 229, 421–428. doi: 10.1006/viro.1997.8450

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, Ю., Салаяндиа, В.М., Томпсон, Дж.Ф., Ян, Л.Ю., Эстрада, Э.Ю., и Ян, Ю. (2015). Ослабление острого инсульта в мозге крыс миноциклином способствует ремоделированию гематоэнцефалического барьера и альтернативной активации микроглии/макрофагов во время выздоровления. Дж. Нейровоспаление 12:26. doi: 10.1186/s12974-015-0245-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yao, P.P., Qian, L., Xia, Y., Xu, F., Yang, Z.N., Xie, R.H., et al. (2012). Неврологические расстройства, вызванные энтеровирусом 71 у молодых песчанок, Meriones unguiculatus : разработка и применение модели неврологического заболевания. PLoS One 7:e51996. doi: 10.1371/journal.pone.0051996

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Йе, М.T., Wang, S.W., Yu, C.K., Lin, K.H., Lei, H.Y., Su, I.J., et al. (2011). Один нуклеотид в стволовой петле II 5′-нетранслируемой области способствует вирулентности энтеровируса 71 у мышей. PLoS One 6:e27082. doi: 10.1371/journal.pone.0027082

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yeung, M.L., Jia, L., Yip, C.C.Y., Chan, J.F.W., Teng, J.L.L., Chan, K.H., et al. (2018). Триптофанил-тРНК-синтетаза человека представляет собой фактор входа, индуцируемый гамма-интерфероном, для энтеровируса . Дж. Клин. Вкладывать деньги. 128, 5163–5177. дои: 10.1172/JCI99411

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ю. Дж., Чжан Л., Рен П., Чжун Т., Ли З., Ван З. и др. (2015). Энтеровирус 71 опосредует остановку клеточного цикла в S-фазе посредством неструктурного белка 3D. Клеточный цикл 14, 425–436. дои: 10.4161/15384101.2014.980631

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зайни, З., и МакМинн, П. (2012).Единственная мутация в капсидном белке VP1 (Q145E) штамма геногруппы C4 человеческого энтеровируса 71 приводит к мышино-вирулентному фенотипу. Дж. Генерал Вирол. 93, 1935–1940 гг. doi: 10.1099/vir.0.043893-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zoll, J., Heus, H.A., Van Kuppeveld, F.J., and Melchers, W.J. (2009). Структурно-функциональные отношения 3′-UTR энтеровируса. Вирус Рез. 139, 209–216. doi: 10.1016/j. virusres.2008.07.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зонта, М., Angulo, M.C., Gobbo, S., Rosengarten, B., Hossmann, K.A., Pozzan, T., et al. (2003). Передача сигналов между нейронами и астроцитами занимает центральное место в динамическом контроле микроциркуляции головного мозга. Нац. Неврологи. 6, 43–50. дои: 10.1038/nn980

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google