Ст 14 ч 1 255 фз: Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» от 29.12.2006 N 255-ФЗ (последняя редакция)

Статья 1.2. Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе / КонсультантПлюс

Статья 1.2. Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе

(введена Федеральным законом от 24.07.2009 N 213-ФЗ)

1. Для целей настоящего Федерального закона используются следующие основные понятия:

1) обязательное социальное страхование на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством — система создаваемых государством правовых, экономических и организационных мер, направленных на компенсацию гражданам утраченного заработка (выплат, вознаграждений) или дополнительных расходов в связи с наступлением страхового случая по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством;

2) страховой случай по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством — свершившееся событие, с наступлением которого возникает обязанность страховщика, а в отдельных случаях, установленных настоящим Федеральным законом, страхователя осуществлять страховое обеспечение;

3) обязательное страховое обеспечение по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством (далее также — страховое обеспечение) — исполнение страховщиком, а в отдельных случаях, установленных настоящим Федеральным законом, страхователем своих обязательств перед застрахованным лицом при наступлении страхового случая посредством выплаты пособий, установленных настоящим Федеральным законом;

4) средства обязательного социального страхования на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством — денежные средства, формируемые за счет уплаты страхователями страховых взносов на обязательное социальное страхование на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством, а также имущество, находящееся в оперативном управлении страховщика;

5) страховые взносы на обязательное социальное страхование на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством (далее — страховые взносы) — обязательные платежи, осуществляемые страхователями в Фонд социального страхования Российской Федерации в целях обеспечения обязательного социального страхования застрахованных лиц на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством;

6) средний заработок — средняя сумма выплаченных страхователем в пользу застрахованного лица в расчетном периоде заработной платы, иных выплат и вознаграждений, исходя из которой в соответствии с настоящим Федеральным законом исчисляются пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячное пособие по уходу за ребенком, или для лиц, добровольно вступивших в правоотношения по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством, — минимальный размер оплаты труда, установленный федеральным законом на день наступления страхового случая, или для указанных лиц, проживающих в районах и местностях, в которых в установленном порядке применяются районные коэффициенты к заработной плате, — минимальный размер оплаты труда, определенный с учетом этих коэффициентов.

(в ред. Федерального закона от 30.04.2021 N 126-ФЗ)

2. Иные понятия и термины, используемые в настоящем Федеральном законе, применяются в том значении, в каком они используются в других законодательных актах Российской Федерации.

Открыть полный текст документа

Статья 2.1. Страхователи / КонсультантПлюс

Статья 2.1. Страхователи

(введена Федеральным законом от 24.07.2009 N 213-ФЗ)

1. Страхователями по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством являются лица, производящие выплаты физическим лицам, подлежащим обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством в соответствии с настоящим Федеральным законом, в том числе:

1) организации — юридические лица, образованные в соответствии с законодательством Российской Федерации, а также иностранные юридические лица, компании и другие корпоративные образования, обладающие гражданской правоспособностью, созданные в соответствии с законодательством иностранных государств, международные организации, филиалы и представительства указанных иностранных лиц и международных организаций, созданные на территории Российской Федерации;

2) индивидуальные предприниматели, в том числе главы крестьянских (фермерских) хозяйств;

3) физические лица, не признаваемые индивидуальными предпринимателями.

2. В целях настоящего Федерального закона к страхователям приравниваются адвокаты, индивидуальные предприниматели, члены крестьянских (фермерских) хозяйств, физические лица, не признаваемые индивидуальными предпринимателями (нотариусы, занимающиеся частной практикой, иные лица, занимающиеся в установленном законодательством Российской Федерации порядке частной практикой), члены семейных (родовых) общин коренных малочисленных народов Севера, Сибири и Дальнего Востока Российской Федерации, добровольно вступившие в отношения по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством в соответствии со статьей 4.5 настоящего Федерального закона. Указанные лица осуществляют права и несут обязанности страхователей, предусмотренные настоящим Федеральным законом, за исключением прав и обязанностей, связанных с выплатой страхового обеспечения застрахованным лицам.

(в ред. Федерального закона от 27.06.2018 N 164-ФЗ)

3. Если страхователь одновременно относится к нескольким категориям страхователей, указанных в частях 1 и 2 настоящей статьи, исчисление и уплата страховых взносов производятся им по каждому основанию.

Открыть полный текст документа

Ответы на часто поступающие вопросы по применению норм законодательства об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством — Государственное учреждение

1. Как определяется расчетный период, за который учитывается заработок застрахованного лица, для исчисления  пособий по временной нетрудоспособности и в связи с материнством, если страховой случай наступил в 2011 году?

         Для расчета пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячного пособия по уходу за ребенком по страховым случаям, наступившим в 2011 году, следует руководствоваться Федеральным законом от 29.12.2006 № 255-ФЗ (в ред. от 08.12.2010) «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (далее Федеральный закон от 29.

12.2006 № 255-ФЗ), и  Положением об особенностях порядка исчисления пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячного пособия по уходу за ребенком гражданам, подлежащим обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством, утвержденным постановлением Правительства Российской Федерации от 15.07.2007 №375 (в редакции от 01.03.2011).

          С 01.01.2011 года указанные пособия исчисляются исходя из среднего заработка застрахованного лица, рассчитанного за два календарных года, предшествующих  году наступления страхового случая, в том числе за время работы (службы, иной деятельности) у другого страхователя (других страхователей).

         Федеральным законом от 29.12.2006 № 255-ФЗ для лиц, которые в двух календарных годах, непосредственно предшествующих году наступления страхового случая, либо в одном из указанных годов находились в отпуске по беременности и родам  и (или) в отпуске по уходу за ребенком предусмотрена возможность замены соответствующих календарных годов (календарного года) предшествующими календарными годами (календарным годом) по заявлению женщины

при условии, что это приведет к увеличению размера пособия.

        

2.    Имеет ли женщина право на выбор порядка исчисления пособия по беременности и родам и ежемесячного пособия по уходу за ребенком в соответствии с изменениями, внесенными в Федеральный закон от 29.12.2006 № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» с 01.01.2011г.?

         Федеральный закон от 25.02.2011 № 21-ФЗ «О внесении изменений в статью 14 Федерального закона «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» и статьи 2 и 3 Федерального закона «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством»

устанавливает переходный период с 1 января 2011 года по 31 декабря 2012 года (включительно), в течение которого застрахованные лица имеют право выбирать правила расчета пособий по материнству, в целях определения для них наиболее выгодного варианта.

         То есть, если

отпуск по беременности и родам или отпуск по уходу за ребенком наступает в период с 1 января 2011 года по 31 декабря 2012 года (включительно), то застрахованное лицо вправе выбрать по нормам какого законодательства ей будут исчисляться указанные пособия – по действовавшим в 2010 году (исходя из среднего заработка за 12 календарных месяцев работы у данного страхователя, предшествующих месяцу наступления страхового случая) либо по действующим в текущем 2011 году (исходя из заработка за два календарных года, предшествующих году наступления страхового случая).

         Данное положение распространяется на страховые случаи, наступившие в период с 1 января 2011г. Если застрахованным лицам уже произведен расчет пособия по нормам нового законодательства, по их заявлению им может быть произведен перерасчет пособий по материнству в соответствии с порядком, действующим до 1 января 2011 года.

 

3.  Как рассчитать пособия по временной нетрудоспособности и в связи с материнством в случае, когда у застрахованного лица в двух календарных годах, предшествующих году наступления страхового случая отсутствует заработок, а также в случае, когда средний заработок, рассчитанный за этот период, ниже минимального размера оплаты труда?

         В соответствии с п. 1 ч. 1 ст.14 Федерального закона 29.12.2006 № 255-ФЗ (в ред. от 08.12.2010) «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (далее Федеральный Закон № 255-ФЗ), в случае, если застрахованное лицо в расчетном периоде не имело заработка, а также в случае, если средний заработок, рассчитанный за этот период, в расчете за полный календарный месяц ниже минимального размера оплаты труда (далее – МРОТ), установленного федеральным законом на день наступления страхового случая, средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия по временной нетрудоспособности и в связи с материнством, принимается равным минимальному размеру оплаты труда, установленному федеральным законом на день наступления страхового случая.

      Если застрахованное лицо на момент наступления страхового случая работает на условиях неполного рабочего времени (неполной рабочей недели, неполного рабочего дня), средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия в вышеуказанных случаях, определяется пропорционально продолжительности рабочего времени застрахованного лица.

         Следует отметить, что при этом во всех случаях исчисленное ежемесячное пособие по уходу за ребенком не может быть меньше минимального размера ежемесячного пособия по уходу за ребенком, установленного Федеральным законом от 19.05.1995 № 81-ФЗ «О государственных пособиях гражданам, имеющим детей».

 

4.   Страховой случай наступил в декабре 2010 года и окончился в 2011 году. За какое количество дней выплачивается пособие по временной нетрудоспособности за счет средств работодателя (за первые два или три календарных дня)?

 

      Так как страховой случай наступил в 2010 году, пособие по временной нетрудоспособности за счет средств работодателя оплачивается за первые два дня временной нетрудоспособности в соответствии с п. 1 ч.2 ст. 3 Федерального Закона  от 29.12.2006 № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (в редакции, действовавшей до 01.01.2011 года).

 

5. Каким образом осуществляется расчет пособия по временной нетрудоспособности работнику, проработавшему в организации, назначающей пособие по временной нетрудоспособности, менее двух лет, в случае отсутствия сведений о среднем заработке этого работника на предыдущих местах работы?

 

      В соответствии с ч. 1 ст. 14 Федерального закона  от 29.12.2006     № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (далее Федеральный закон № 255-ФЗ) пособие по временной нетрудоспособности исчисляется исходя из среднего заработка застрахованного лица, рассчитанного за два календарных года, предшествующих году наступления временной нетрудоспособности.

           На основании п. 3 ч. 2 ст. 4.1 Федерального закона № 255-ФЗ страхователи обязаны выдавать застрахованному лицу в день прекращения работы (службы, иной деятельности) или по письменному заявлению застрахованного лица после прекращения работы (службы, иной деятельности) у данного страхователя не позднее трех рабочих дней со дня подачи этого заявления справку о сумме заработка за два календарных года, предшествующих году прекращения работы (службы, иной деятельности) или году обращения за справкой о сумме заработка, и текущий календарный год, на которую были начислены страховые взносы, по форме и в порядке, утвержденным Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17.01.2011 № 4н. Согласно пп.1 п. 2  ст. 15 Федерального закона № 255-ФЗ в случае отсутствия у застрахованного лица на день обращения за пособием по временной нетрудоспособности справки о сумме заработка, необходимой для расчета пособия, данное пособие назначается на основании представленных застрахованным лицом и имеющихся у страхователя сведений и документов.

        После представления застрахованным лицом справки о сумме заработка производится перерасчет назначенного пособия за все прошлое время, но не более чем за три года, предшествующих дню представления справки (справок) о сумме заработка.

       Таким образом, в случае отсутствия у застрахованного лица на день обращения за пособиями справки о сумме заработка, страхователь обязан назначить и выплатить пособие по временной нетрудоспособности на основании имеющихся у него данных, а после предоставления справки о сумме заработка произвести перерасчет ранее назначенного пособия с учетом суммы заработка, указанного в этой справке.

       Следует также учитывать, что в соответствии с п.2 ч. 7 ст.13 Федерального закона № 255-ФЗ в случае, если застрахованное лицо не имеет возможности представить справку (справки) о сумме заработка, из которого должно быть исчислено пособие, с места (мест) работы (службы, иной деятельности) у другого страхователя (у других страхователей) в связи с прекращением деятельности этим страхователем (этими страхователями) либо по иным причинам, страхователь, назначающий и выплачивающий пособие, по заявлению застрахованного лица направляет запрос в территориальный орган Пенсионного фонда Российской Федерации о представлении сведений о заработной плате, иных выплатах и вознаграждениях застрахованного лица у соответствующего страхователя (соответствующих страхователей) на основании сведений индивидуального (персонифицированного) учета в системе обязательного пенсионного страхования. Форма указанного заявления застрахованного лица, форма и порядок направления запроса, форма, порядок и сроки представления запрашиваемых сведений территориальным органом Пенсионного фонда Российской Федерации утверждены приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 24.01.2011 № 21н.

 

6. Работник, проработавший в организации более двух лет, представил листок нетрудоспособности на период с 11.03.2011г. по 18.03.2011г. и справку о среднем заработке с другого места работы, где он работает на условиях внешнего совместительства также более двух лет. Кто из работодателей назначает и выплачивает пособие по временной нетрудоспособности в соответствии с нормами законодательства, действующего в 2011 году?

 

В соответствии со ст. 13 Федерального закона от 29.12.2006 № 255-ФЗ (ред. от 08.12.2010, с изм. от 25. 02.2011) «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» назначение и выплата пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам осуществляются страхователем по месту работы застрахованного лица. В случае, если застрахованное лицо на момент наступления страхового случая занято у нескольких страхователей и в двух предшествующих календарных годах было занято у тех же страхователей, пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам назначаются и выплачиваются ему страхователями по всем местам работы и исчисляются исходя из среднего заработка, застрахованного лица, рассчитанного за два календарных года, предшествующих году наступления временной нетрудоспособности, отпуска по беременности и родам за время работы у страхователя, назначающего и выплачивающего пособие.

 Нормами ч. 1 ст. 14 Федерального закона от 29. 12.2006 № 255-ФЗ установлено, что если пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам назначаются и выплачиваются застрахованному лицу по всем местам работы, средний заработок за время работы у другого страхователя (других страхователей) не учитывается.

         В указанной ситуации работник на момент наступления нетрудоспособности работает в тех же организациях, в которых работал и в двух предшествующих календарных годах. Следовательно, в соответствии с нормами действующего законодательства работник имеет право на получение пособия по всем местам работы. Работодатель, назначающий и выплачивающий пособие по временной нетрудоспособности, производит его расчет только исходя из среднего заработка работника за время работы у данного работодателя.

 

7. Страховой случай наступил в 2011 году (отпуск по беременности и родам). Работница выбрала новый порядок исчисления пособия, действующий с 2011 года. В 2007 году застрахованная женщина находилась в отпуске по беременности и родам, в 2008-2010 годах – в отпуске по уходу за ребенком до трех лет. Возможна ли замена 2009-2010 годов на 2005 и 2006 года?

         В соответствии с ч. 1 ст. 14 Федерального закона 29.12.2006   (в ред. от 08.12.2010) № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством»  (далее — Закон № 255-ФЗ) в случае если в двух календарных годах, непосредственно предшествующих году наступления страхового случая, либо в одном из указанных годов застрахованное лицо находилось в отпуске по беременности и родам и (или) в отпуске по уходу за ребенком, соответствующие календарные годы (календарный год) по заявлению застрахованного лица могут быть заменены в целях расчета среднего заработка предшествующими календарными годами (календарным годом) при условии, что это приведет к увеличению размера пособия.

         При этом в Федеральном законе № 255-ФЗ не указано, что календарные годы (календарный год), в которых (в котором) застрахованное лицо находилось в отпуске по беременности и родам и (или) в отпуске по уходу за ребенком могут быть заменены только на непосредственно предшествующие им календарные годы (календарный год).

         Учитывая изложенное, при наступлении страхового случая в 2011 году, если застрахованное лицо в 2007 году находилось в отпуске по беременности и родам, а в 2008-2010 годах в отпуске по уходу за ребенком, то по заявлению застрахованного лица 2009-2010 года могут быть заменены на 2005 и 2006 годы, при условии, что в результате такой замены размер пособия увеличится.

 

8. Какой период следует считать расчетным для определения размера пособия за период с 01.01.2011г. по страховым случаям, наступившим в 2010 и продолжающимся или окончившимся в 2011 году в связи с установленной Федеральным законом от 08. 12.2010 № 343-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» возможностью перерасчета застрахованным лицам пособий по временной нетрудоспособности и в связи с материнством по нормам Федерального закона от 29.12.2006 № 255-ФЗ в редакции, действовавшей с 1 января 2011 года, по страховым случаям, наступившим до 1 января 2011 года и продолжающимся в 2011 году?

 

         Частью 3 статьи 3 Федерального закона от 08.12.2010 № 343-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (далее – Федеральный закон № 343-ФЗ) предусмотрена возможность перерасчета застрахованным лицам за период с 1 января 2011 года пособий по временной нетрудоспособности и в связи с материнством по нормам Федерального закона от 29. 12.2006 № 255-ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» (в ред. от 08.12.2010) по страховым случаям, наступившим в 2010 году и продолжающимся или окончившимся в 2011 году. Такой перерасчет возможен при условии, что размер соответствующего пособия, исчисленный в соответствии с Федеральным законом № 255-ФЗ в новой редакции, превысит размер пособия, полагающийся по нормам Федерального закона № 255-ФЗ, в редакции, действовавшей до 1 января 2011 года.

         Согласно ч. 1 ст. 14 Федерального закона № 255-ФЗ в редакции от 08.12.2010 года пособия по временной нетрудоспособности и в связи с материнством исчисляются исходя из среднего заработка застрахованного лица, рассчитанного за два календарных года, предшествующих году наступления страхового случая.

         Таким образом, если страховой случай наступил в 2010 году, а окончился в 2011 году, то при перерасчете пособия за период с 1 января 2011 года в соответствии с ч. 3 ст. 3 Федерального закона № 343-ФЗ, расчетным периодом будут являться два календарных года, предшествующие году наступления страхового случая – 2008 и 2009 годы.

 

Каковы последствия получения «серой» зарплаты?

Работник, получающий «серую» зарплату, то есть зарплату, с которой не уплачиваются налоги, должен осознавать все негативные последствия, к которым это может привести. Выплата «серой» зарплаты производится исключительно по воле работодателя на страх и риск работника. Ни ее размер, ни порядок выплаты, ни срок выплаты не закреплены, как правило, никакими документами. На указанные суммы не распространяются нормы законодательства, регулирующие трудовую деятельность работника и его социальное обеспечение.

При получении «серой» зарплаты, в частности, могут возникнуть следующие проблемы.

1. Оплата отпуска. Нет никаких гарантий, что работодатель оплатит отпуск или компенсацию за неиспользованный отпуск при увольнении работника в полном объеме, — сумма отпускных высчитывается исходя из размера официальной части зарплаты, которая может быть значительно меньше «серой» (ст. 114 ТК РФ).
2. Оплата листка нетрудоспособности. Аналогично оплате отпуска оплата листков нетрудоспособности (по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, по уходу за ребенком) рассчитывается исходя из официального заработка, либо исходя из МРОТ (а в районах и местностях, где применяются районные коэффициенты к зарплате, МРОТ с учетом коэффициентов) (ст. 183 ТК РФ; ч. 1, 1.1, 6.1, 6.2 ст. 14 Закона от 29.12.2006 N 255-ФЗ).
3. Выходное пособие. При увольнении работника выходное пособие и средний месячный заработок за период трудоустройства будут исчислены исходя из официальной части зарплаты (ст. ст. 178, 181.1 ТК РФ).
4. Уголовная ответственность. Налог с зарплат работников удерживает и перечисляет работодатель (ст. 226 НК РФ). Однако, если дело дойдет до суда, работнику необходимо быть готовым к доказыванию своей непричастности к уклонению от уплаты налогов. За указанное деяние установлена налоговая и уголовная ответственность. Уголовная ответственность наступает за уклонение от уплаты налогов в крупном и особо крупном размере. Штраф за неуплату налогов может составлять от 20 до 40% от неуплаченной суммы (ст. 122 НК РФ).
5. Будущая пенсия. Отчисления в ПФР также производятся на основании «белой» части зарплаты. Именно из этих отчислений складывается будущая пенсия работника (ст. 10 Закона от 15.12.2001 N 167-ФЗ).

 Только «белая» зарплата гарантирует назначение страховой пенсии в будущем!

Обращаем ваше внимание на то, что работодатель, выплачивающий зарплату в «конверте», лишает не только своих сотрудников достойной пенсии в будущем, но и влияет на пенсии нынешних пенсионеров, поскольку от «серой» зарплаты не производятся отчисления в Пенсионный фонд.

От суммы страховых взносов, которую уплачивает работодатель за конкретного работника в Пенсионный фонд, напрямую зависит будущая пенсия гражданина. Уплата страховых взносов с заниженной суммы заработной платы или неуплата взносов вовсе приводит к уменьшению размера пенсии. Таким образом, всё то, что выплачивается неофициально на руки, при назначении пенсии учитываться не будет.

Получить информацию о сформированных пенсионных правах и о состоянии индивидуального пенсионного счёта можно через электронный сервис «Личный кабинет гражданина» на сайте Пенсионного фонда РФ. В случае если,  какие-либо сведения не учтены или учтены не в полном объёме, есть возможность заблаговременно обратиться к работодателю для уточнения данных и представить их в территориальный орган ПФР.

Поделиться новостью

Какие случаи отказа ФСС в зачете пособий по временной нетрудоспособности стали массовыми

Обращение к теме вызвано деятельностью отделений ФСС, которые повально отказывают в зачете страхователям по выплатам пособий по временной нетрудоспособности в ситуациях, когда при работе на условиях неполного рабочего времени, пособие по временной нетрудоспособности исчислено из заработной платы, приравненной к МРОТ.

По мнению фондов, в таких случаях пособие по временной нетрудоспособности должно исчисляться пропорционально продолжительности рабочего времени застрахованного лица. В обоснование своей позиции фонды ссылаются на  ч. 1.1 ст. 14 Федерального закона от 29.12.2006 г. № 255-ФЗ.

Вместе с тем, за окном 2018 г. и ранее, в частности, в 2016-2017 г. уже сформировалась устойчивая и непротиворечивая судебная практика, поддержанная Верховным судом РФ, которая сформировала позицию о неправомерности вышеизложенного подхода Фонда социального страхования по данному вопросу (например, дела № А50-10073/2014, А50-12978/2016, № А50-29009/2016, А33-19840/2016).

Несмотря на указание всеми судебными инстанциями на незаконность решений фонда об отказе в зачете страхователям, отделения ФСС продолжают неустанно и фанатично гнуть свою линию, поскольку, обычно, суммы не принятых к зачету выплат настолько малы, что страховщики скорее соглашаются с позицией фонда, чем идут оспаривать, т. к. решение данного вопроса сопряжено с несением судебных расходов.

Между тем, если собрать воедино все эти суммы, получается, что Фонд социального страхования здорово зарабатывает на данной теме, пользуясь логикой из народной пословицы: «Копейка рубль бережет».

Количество обращений с вопросом правомерности обсуждаемой позиции Фонда социального страхования РФ было далеко не однократным со стороны страхователей, тем не менее, до суда доходят единичные случаи принципиально не согласных лиц.

В свою очередь, судебные инстанции исходят из элементарных прописных истин закона № 255-ФЗ, который и регулирует вопросы обеспечения пособиями по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячным пособием по уходу за ребенком граждан, подлежащих обязательному социальному страхованию.

Порядок исчисления пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячного пособия по уходу за ребенком установлен непосредственно в ст. 14 закона № 255-ФЗ, а также в Положении об особенностях исчисления пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячного пособия по уходу за ребенком гражданам, подлежащим обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 15.06.2007 № 375 (далее – Положение № 375).

Частью 1 ст. 14 закона № 255-ФЗ установлено, что пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячное пособие по уходу за ребенком исчисляются исходя из среднего заработка застрахованного лица, рассчитанного за два календарных года, предшествующих году наступления временной нетрудоспособности, отпуска по беременности и родам, отпуска по уходу за ребенком, в том числе за время работы у другого страхователя.

Средний заработок за время работы у другого страхователя не учитывается в случаях, если в соответствии с частью 2 статьи 13 настоящего Федерального закона пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам назначаются и выплачиваются застрахованному лицу по всем местам работы исходя из среднего заработка за время работы у страхователя, назначающего и выплачивающего пособия.

В случае, если в двух календарных годах, непосредственно предшествующих году наступления указанных страховых случаев, либо в одном из указанных годов застрахованное лицо находилось в отпуске по беременности и родам и (или) в отпуске по уходу за ребенком, соответствующие календарные годы (календарный год) по заявлению застрахованного лица могут быть заменены в целях расчета среднего заработка предшествующими календарными годами (календарным годом) при условии, что это приведет к увеличению размера пособия.

Если застрахованное лицо на момент наступления страхового случая работает на условиях неполного рабочего времени (неполной рабочей недели, неполного рабочего дня), средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия в указанных случаях, определяется пропорционально продолжительности рабочего времени застрахованного лица.

При этом во всех случаях исчисленное ежемесячное пособие по уходу за ребенком не может быть меньше минимального размера ежемесячного пособия по уходу за ребенком, установленного Федеральным законом «О государственных пособиях гражданам, имеющим детей».

В пункте 11 (1) Положения № 375 установлено, что в случае, если застрахованное лицо в периоды, указанные в пунктах 6 и 11 настоящего Положения, не имело заработка, а также, если средний заработок, рассчитанный за эти периоды, в расчете за полный календарный месяц ниже минимального размера оплаты труда, установленного федеральным законом на день наступления страхового случая, средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия, принимается равным минимальному размеру оплаты труда, установленному федеральным законом на день наступления страхового случая.

Если застрахованное лицо на момент наступления страхового случая работает на условиях неполного рабочего времени (неполной рабочей недели, неполного рабочего дня), средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия в указанных случаях, определяется пропорционально продолжительности рабочего времени застрахованного лица. При этом во всех случаях исчисленное ежемесячное пособие по уходу за ребенком не может быть меньше минимального размера ежемесячного пособия по уходу за ребенком, установленного Федеральным законом «О государственных пособиях гражданам, имеющим детей».

В районах и местностях, в которых в установленном порядке применяются районные коэффициенты к заработной плате, исчисленные застрахованному лицу, исходя из минимального размера оплаты труда, размеры пособий определяются с учетом этих коэффициентов.

В п. 16 Положения № 375 определено, что в случае, если застрахованному лицу установлен режим неполного рабочего времени (неполной рабочей недели, неполного рабочего дня), средний дневной заработок определяется в том же порядке, который предусмотрен п. 15 Положения № 375, то есть так же, как и в случае, когда работнику установлен нормальный режим рабочего времени и работник работает полный рабочий день.

Принимая во внимание правила расчета среднего заработка, изложенные в ч. 3 ст. 14 Закона № 255-ФЗ и п. 15 и 16 Положения № 375, среднедневной заработок для расчета пособия по временной нетрудоспособности в рассматриваемом случае определяется путем деления общей суммы заработка за 2 года, предшествующих наступлению страхового случая, на 730, независимо от того, сколько дней или часов работает работник в течение недели.

Таким образом, в силу прямого указания ч. 1.1 ст. 14 Закона № 255-ФЗ средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия повременной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячное пособие по уходу за ребенком, принимается равным минимальному размеру оплаты труда, установленному федеральным законом на день наступления страхового случая.

Положения ч. 1.1 ст. 14 Закона № 255-ФЗ о том, что если застрахованное лицо на момент наступления страхового случая работает на условиях неполного рабочего времени, средний заработок определяется пропорционально продолжительности рабочего времени застрахованного лица, не применяются. Ведь эти данные правила не исключают применение положений о том, что в случае, если средний заработок, рассчитанный за эти периоды, в расчете за полный календарный месяц ниже минимального размера оплаты труда, средний заработок, исходя из которого исчисляются пособия по временной нетрудоспособности, по беременности и родам, ежемесячное пособие по уходу за ребенком, принимается равным минимальному размеру оплаты труда.

Соответственно, противоположные выводы проверяющих Фонда социального страхования РФ о необходимости расчета пособия, исходя из количества отработанного времени, подлежат безусловному оспариванию со ссылками на содержание ч. 1.1. ст. 14 Закона № 255-ФЗ, п. 11 (1) Положения № 375, так как именно пассивное поведение большинства страхователей и приводит к подобной правоприменительной практике.

Привет, Гость! Предложение от «Клерка»

Федеральный закон «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» от 29.12.2006 N 255-ФЗ ст 1.4 (ред. от 26.05.2021)

Статья 1.4. Виды страхового обеспечения

1. Видами страхового обеспечения по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством являются следующие выплаты:

1) пособие по временной нетрудоспособности;

2) пособие по беременности и родам;

3) утратил силу с 1 июля 2021 года. — Федеральный закон от 26.05.2021 N 151-ФЗ;

4) единовременное пособие при рождении ребенка;

5) ежемесячное пособие по уходу за ребенком;

6) социальное пособие на погребение.

2. Условия, размеры и порядок выплаты страхового обеспечения по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством определяются настоящим Федеральным законом, Федеральным законом от 19 мая 1995 года N 81-ФЗ «О государственных пособиях гражданам, имеющим детей» (далее — Федеральный закон «О государственных пособиях гражданам, имеющим детей»), Федеральным законом от 12 января 1996 года N 8-ФЗ «О погребении и похоронном деле» (далее — Федеральный закон «О погребении и похоронном деле»).

Статья 1.3 | Статья 1.4 | Статья 2

Другие статьи ФЗ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности»

Статья 1.3. Страховые риски и страховые случаи

Статья 2. Лица, подлежащие обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством

Статья 4. 5. Порядок добровольного вступления в правоотношения по обязательному социальному страхованию на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством

Федеральный закон РФ «Об обязательном социальном страховании на случай временной нетрудоспособности и в связи с материнством» N 255-ФЗ ст 1.4 (с изм. и доп., вступ. в силу с 01.01.2022) (действующая редакция 2022)

Липецк | Сведения о результатах проведенных проверок, в т.ч. проверок деятельности органов местного самоуправления и должностных лиц местного самоуправления Управлением Роспотребнадзора по Липецкой области

За период с 24 января 2022 года по 30 января 2022 года

— Проведено проверок в отношении юридических лиц и индивидуальных предпринимателей – 37

в т.ч. проведено проверок в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0 и органов местного самоуправления – 0

— Из них проведено плановых проверок в отношении юридических лиц и индивидуальных предпринимателей – 32

в т. ч. плановых проверок в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: -0 и органов местного самоуправления – 0

— Проведено внеплановых проверок в отношении юридических лиц и индивидуальных предпринимателей – 5

в т.ч. внеплановых проверок в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0 и органов местного самоуправления  — 0

Количество проверок, по итогам проведения которых выявлены правонарушения: — 34

из них в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0 и органов местного самоуправления – 0

Количество проверок, по итогам проведения которых выданы предписания: — 34

из них предписания направлены органам исполнительной власти субъектов РФ: — 0

и органов местного самоуправления — 0 из них со сроками устранения до 3 мес.- 0, до 6 мес. – 0, до 12 мес. – 0

Общее количество выданных предписаний по итогам проведения проверок: — 35

из них в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0

и органов местного самоуправления: — 0

Выявлено правонарушений по итогам проверок: — 94

из них в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0 и органов местного самоуправления — 0

Количество административных наказаний, наложенных по итогам проверок с выявленными правонарушениями: — 50

из них в отношении органов исполнительной власти субъектов РФ: — 0 и органов местного самоуправления — 0

 

 

 

 

Триангуляция поддерживает сельскохозяйственное распространение трансевразийских языков

Лингвистика

Байесовская филогенетика

Комбинируя поиск по словарю с полевыми исследованиями, мы собрали сравнительный набор данных, включающий 3193 точки данных, представляющих 254 основных словарных понятия для 98 трансевразийских языков, включая современные и исторические разновидности (дополнительные данные). 1). Эти концепции основаны на слиянии Лейпциг-Джакарта 200 (ссылка ⁴³ ) и Йена 200 (ссылка. ⁴⁴ ) списки (дополнительные данные 2). Включенный базовый словарь тюркских и тунгусских языков основан на пересмотре недавно опубликованных наборов данных ^45,46 . Родственное кодирование поддерживается перечнем основных словарных этимологий и звуковых соответствий в трансевразийских языках, представленных в дополнительных данных 2.

Мы провели байесовский филогенетический анализ с родственными словами, закодированными как двоичные данные ⁴⁷ . Поскольку данные были собраны таким образом, что присутствовал по крайней мере один родственник, было установлено, что данные не содержат сайтов, имеющих все нули.Для этого ⁴⁷ была применена коррекция подтверждения.

Мы рассмотрели следующие модели замещения, которые управляют эволюционным процессом родственников вдоль ветвей дерева: цепь Маркова с непрерывным временем (CTMC), которая предполагает постоянную скорость мутаций; ковариация, предполагающая медленную и быструю скорость и переключение модели между этими двумя состояниями; и модель ковариации псевдо Долло, которая основана на принципе Долло, согласно которому родственное слово может появиться только один раз, но может быть потеряно много раз. Подробные описания моделей CTMC и ковариации ⁴⁷ , а также модели ковариации псевдо Долло ⁴⁸ доступны в литературе. Для всех моделей мы предполагаем, что каждый класс значений имеет свою относительную скорость, чтобы отразить различия между скоростями эволюции разных слов.

Хотя язык развивается в среднем с постоянной скоростью, мы обнаружили, что между ветвями дерева скорость может значительно различаться ^47,48 . Такое изменение можно зафиксировать с помощью некоррелированных расслабленных часов ⁴⁹ , предполагая, что скорости распределены по логарифмически нормальному закону.

Модель рождения-смерти используется для описания порождающего процесса создания языка. Поскольку данные содержат древние языки, которые могут быть предками современных языков, мы позволяем дереву иметь узлы предков. Окаменевшая модель рождения-смерти ⁵⁰ , которая допускает такие родовые узлы, используется в качестве предшествующей на дереве. Возраст узлов языковой семьи определялся возрастными априорами (японский 2100 п.н. ± 175, корейский 800 п.н. ± 175, тюркский 2100 п.н. ± 175, монгольский 750 п.н. ± 50, тунгусский 1900 п.н. ± 275).Эти калибровки подтверждаются хронологическими оценками, предложенными в лингвистической литературе (дополнительные данные 18). Мы обнаружили, что эти априорные значения возраста узлов помогли немного снизить неопределенность в распределении возраста корней.

Мы сравнили соответствие различных моделей, оценив предельные вероятности с помощью вложенной выборки ⁵¹ (дополнительные данные 18) и пришли к выводу, что модель псевдоковариации Долло с ненапряженными часами лучше всего подходит, а ковариация с ненапряженными часами — следующей. наиболее подходящий.Обе модели дают совместимые оценки времени, хотя ковариационные оценки, как правило, имеют большую неопределенность (то есть имеют большие 95% интервалы HPD). Оценки времени модели CTMC с расслабленными часами по-прежнему совместимы, но даже шире и, как правило, имеют более высокое среднее значение.

Все апостериорные оценки были выполнены с использованием BEAST v.2.6 ⁵² с использованием адаптивной связанной цепи Маркова Монте-Карло (MCMC) ⁵³ . Подробную спецификацию моделей, априорных значений, гиперприорных значений и настроек, используемых для запуска этих моделей, можно найти в XML-файлах BEAST (дополнительные данные 19).Результаты нашего байесовского анализа визуализируются в виде датированного филогенетического дерева трансевразийских языков (дополнительные данные 24).

Байесовская филогеография

Мы предположили, что расселение людей по Евразии может быть описано как случайное блуждание, поэтому лучше всего отражать диффузию на сфере ⁵⁴ . Чтобы получить представление о неопределенности в определении происхождения с помощью такой модели, мы провели апостериорный анализ, используя набор апостериорных деревьев из лексического анализа.Мы присвоили точечные положения верхушкам и случайным образом выбрали деревья сзади при оценке географических параметров с помощью MCMC. Даже в этой относительно ограниченной постановке неопределенность в местоположении корня не позволяет нам различать различные гипотезы географического происхождения. Результаты нашего анализа представлены на карте (дополнительные данные 3). Поскольку байесовская филогеография должна бороться с рядом ограничений ^55,56 , мы дополнили ее другими методами обнаружения родины, такими как лингвистическая палеонтология и принцип точки разнообразия, чтобы достичь сбалансированного местоположения родины корня и узлов трансевразийской семьи. (Дополнительные данные 4).

Лингвистическая палеонтология

Мы составили сравнительные агропастбищные словари для каждого трансевразийского подсемейства: тюркского (дополнительные данные 5a), монгольского (дополнительные данные 5b), тунгусского (дополнительные данные 5c), корейского (дополнительные данные 5d) и японского (дополнительные данные 5e) . Мы применили лингвистическую реконструкцию, процедуру вывода о неподтвержденном исходном состоянии языка на основании данных, доступных из более позднего периода, к соответствующим словам (дополнительные данные 5).

Чтобы различать унаследованные и заимствованные наборы соответствий, мы использовали стандартные критерии, основанные на фонологии, семантике, морфологии и распределении задействованного слова, как указано в дополнительных данных 5. пространственно-временные и культурные модели для каждой категории (дополнительные данные 5).

Мы применили лингвистическую палеонтологию к нашему повседневному словарю, исторический сравнительный метод, который позволяет нам изучать предысторию человека, сопоставляя наши лингвистические реконструкции с археологической информацией о культуре древних речевых сообществ, которые использовали эти слова.Таким образом, мы сделали выводы о стратегиях существования, доступных носителям различных трансевразийских праязыков в эпоху неолита и бронзы (дополнительные данные 5), и определили вероятное местонахождение родины вовлеченных древних речевых сообществ (дополнительные данные 4 ).

Принцип горячих точек разнообразия

Чтобы оценить местонахождение задействованных древних языковых сообществ, мы объединили байесовскую филогеографию и лингвистическую палеонтологию с принципом горячих точек разнообразия. Принцип основан на предположении, что родина наиболее близка к наибольшему разнообразию в отношении самых глубоких подгрупп языковой семьи. Мы разместили эти области на карте и приняли их за приблизительную область, где определенный праязык начал диверсифицироваться (дополнительные данные 4). Хотя этот метод должен иметь определенные ограничения (дополнительные данные 4), взятые вместе с другими методами определения местоположения родины, обсуждаемыми здесь, он может дать нам достаточно надежную оценку местонахождения древнего языкового сообщества.

Археология

Археологическая база данных

Мы оценили 172 культурных признака для 255 археологических памятников или фаз неолита–бронзового века из бассейна реки Западный Ляо (36), Амура (Цзилинь, Хэйлунцзян и внутренний Ляонин) (32), Приморья. (4), Ляодунский полуостров (37), восточные степи (1), Шаньдунский полуостров (4), бассейн Хуанхэ (2), Корейский полуостров (58) и Японские острова (85).

Участки с несколькими основными культурными фазами оценивались отдельно. Памятники датируются периодом 8400–1700 лет назад и включают ранний неолит – бронзовый век на северо-востоке Китая, средненеолитическую зайсановскую культуру в Приморье, средне-поздненеолитическую культуру Чулмун и бронзовый век Мумун в Корее, поздний неолит – бронзовый век. Последние культуры Дзёмон и Яёй в западной Японии. Категории культурных признаков включали керамику (70), каменные орудия (38), постройки (9), растительные и животные останки (26), артефакты из ракушек и костей (17) и погребения (12). Определения оцененных функций можно найти в дополнительных данных 6 (лист 2), а дальнейшее обсуждение методов оценки можно найти в дополнительных данных 7.Все функции были оценены как присутствующие (1) или отсутствующие (0) в соответствии с опубликованными отчетами о местах или другой литературой.

База данных использовалась для анализа изменений в распределении артефактов эпохи неолита и бронзового века с течением времени, особенно в связи с распространением сельскохозяйственных систем в Северо-Восточной Азии (дополнительные данные 7).

Кроме того, культурные данные в нашей археологической базе данных были проанализированы с использованием байесовских филогенетических методов. Существует большое количество филогенетических работ с археологическими данными ⁵⁷ , некоторые основаны на экономии ⁵⁸ , другие основаны на расстоянии ⁵⁹ .Преимущество байесовских подходов заключается в том, что они основаны на моделях, имеют надежную формальную математическую основу в теории вероятностей, что позволяет нам оценивать неопределенность всех оценок и позволяют интегрировать информацию из различных источников в единый анализ (например, родственные и географические данные) на основе по теории вероятностей. BEAST предназначен специально для вывода укоренившихся временных деревьев и неопределенности оценок времени, что отличает его от других байесовских пакетов, предназначенных для неукорененных деревьев.Кроме того, BEAST поддерживает модели, которые в настоящее время недоступны в других пакетах, поэтому и используется этот пакет.

Культурные данные закодированы как двоичное выравнивание, и мы применили те же модели замены и часов, что и для лексических данных. Модель псевдо Долло с расслабленными часами лучше всего соответствует данным (дополнительные данные 20). Поскольку коэффициент вариации расслабленных часов превысил 1, что указывает на значительное количество вариаций, мы также провели анализ со стандартным отклонением, ограниченным 1, что лишь незначительно повлияло на оценки времени.

Большое количество дат отбора проб и неопределенность в отношении количества отсутствующих культур затрудняли применение ископаемого априорного рождения и смерти, поэтому вместо этого мы выбрали гибкий байесовский горизонтальный график ⁶⁰ . Информация о времени основана на датах выборки археологических находок. Поскольку существует неопределенность в датировке этих находок, даты вершин были равномерно отобраны в этих интервалах во время MCMC. В соответствии с предыдущими археологическими исследованиями ^61,62,63 мы ограничили клады «Синлунва-Чжабаогоу-Хуншань» и «Ябули-Приморье» монофилетическими (дополнительные данные 8). Все анализы проводились в программе BEAST v.2.6 ⁵² с использованием адаптивного сопряжения MCMC ⁵³ . Подробную информацию о моделях, априорных значениях, гиперприорных значениях и настройках можно найти в XML-файле BEAST (дополнительные данные 21). Результаты нашего байесовского анализа визуализируются в виде филогенетического дерева археологических культур в Северо-Восточной Азии (дополнительные данные 25) и интерпретируются в дополнительных данных 8.

Археоботаническая база данных

самые ранние остатки урожая из каждого региона Северо-Восточной Азии, прямо датированные радиоуглеродом (дополнительные данные 9).В этом списке 269 образцов (Китай — 82, Приморье — 12, Корея — 31, Япония (исключая Рюкю) — 120, острова Рюкю — 24). Радиоуглеродные даты в этой базе данных были повторно откалиброваны с использованием OxCal v.4.4. Мы использовали картографирование плотности ядра, чтобы построить график распространения зерновых в этой базе данных с течением времени. Дополнительные данные 7). Наши базы данных были дополнены опубликованными наборами данных по фаунистическим остаткам ^64,65 , дольменам ⁶⁶ и пряслицам ⁶⁷ .

Генетика

Лабораторные процедуры

Влажная лабораторная работа с древней ДНК, включая извлечение ДНК и подготовку библиотеки, выполнялась в специальном помещении для чистых помещений с древней ДНК в Институте истории человечества им. Макса Планка (MPI-SHH) и в лаборатория древней ДНК в Цзилиньском университете в соответствии с установленными протоколами ⁶⁸ .Была построена двухцепочечная библиотека с последовательностями 8-мерного индекса как на адаптерах P5, так и на адаптерах P7 Illumina. Четыре человека из Китая, охарактеризованные в Цзилине, были прямо секвенированы методом дробовика на приборе Illumina HiSeq X10 в дизайне секвенирования с парными концами из 150 п.н. для получения адекватного охвата. Восемьдесят три двухцепочечные библиотеки для 33 человек из Кореи и Японии были созданы и охарактеризованы в MPI-SHH либо методом дробовика, либо путем захвата в растворе примерно на 1,2 миллиона информативных ядерных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). После первоначального скрининга сохранности этих библиотек были созданы еще 108 одноцепочечных библиотек с целью извлечения большего количества эндогенной ДНК из образцов, и снова эти библиотеки были непосредственно секвенированы и захвачены в растворе примерно на 1,2 миллиона SNP. (Дополнительные данные 17) и секвенированы на платформе Illumina HiSeq 4000 в соответствии с протоколами производителя.

Обработка данных секвенирования

Необработанные считывания секвенирования обрабатывались автоматизированным рабочим процессом с помощью EAGER v.1.92.55 программа ⁶⁹ . Последовательности адаптеров Illumina были вырезаны из данных секвенирования, а перекрывающиеся пары были объединены с помощью AdapterRemoval v.2.2.0 ⁷⁰ . Мы сопоставили объединенные прочтения длиной не менее 30 п.н. с эталонным геномом человека (hs37d5; GRCh47 с последовательностями-ловушками), используя BWA v.0.7.12 ⁷¹ . Мы удалили дубликаты PCR с помощью DeDup v.0.12.2 ⁶⁰ . Чтобы свести к минимуму влияние посмертного повреждения ДНК на генотипирование, мы маскировали 2 п.н. для библиотек, отличных от UDG, и 10 п.н. для библиотек полу-UDG на обоих концах на чтение, используя функцию trimbam на bamUtils v.1.0.13 ⁷² . Очищенные риды с базовым качеством (качество по шкале Phred) и качеством отображения (качество отображения по шкале Phred) более 30 были собраны SAMtools 1.3 ⁶⁰ с помощью функции mpileup. Мы назвали псевдодиплоидные генотипы с помощью программы pipeupCaller (https://github.com/stschiff/sequenceTools ) против SNP на панели «1240k» ^73,74 в режиме случайного гаплоидного вызова. Для SNP C/T и G/A мы использовали замаскированные файлы BAM; в остальном мы использовали исходные немаскированные BAM-файлы.

Справочные наборы данных

Мы сравнили наших древних людей с тремя наборами панелей генотипов по всему миру, один из которых основан на массиве Affymetrix HumanOrigins Axiom-wide Human Origins 1 («HumanOrigins»; 593 124 аутосомных SNP) ⁷⁵ , ‘ панель 1240k ⁷³ и набор данных Illumina ⁷⁶ . Мы дополнили эти наборы данных, добавив панель Simons Genome Diversity Panel ⁷⁷ и опубликовали древние геномы (дополнительные данные 11).

Аутентификация древней ДНК

Мы применили несколько критериев для подтверждения подлинности недавно опубликованных древних геномов из Кореи и Японии.Во-первых, мы охарактеризовали посмертные химические модификации, характерные для древней ДНК, с помощью mapDamage v.2.0.6 ⁷⁸ . Во-вторых, мы оценили уровень митохондриального загрязнения для всех людей, использующих Schmutzi v.1.5.1 ⁷⁹ . В-третьих, мы измерили уровень загрязнения ядерного генома у мужчин на основе данных о Х-хромосоме, реализованных в ANGSD v.0.910 ⁸⁰ . Поскольку у мужчин имеется только одна копия Х-хромосомы, несоответствие между основаниями, выровненными по одному и тому же полиморфному положению, превышающее уровень ошибки секвенирования, рассматривается как свидетельство контаминации.В-четвертых, мы оценили потенциальное загрязнение Западной Евразии со всеми доступными чтениями и чтениями с ограничением повреждения в одноцепочечных библиотеках, реализованных в PMDtools ⁸¹ , с оценкой PMD не менее 3 и сравнили их позиции в Eurasia PCA со всеми чтениями. и поврежденные читает в одиночку. В-пятых, мы применили qpAdm ⁷⁴ на человека, чтобы дополнительно охарактеризовать западно-евразийское загрязнение западно-евразийскими характерными группами, такими как Sintashta_MLBA или LBK_EN, в качестве источников (подробности см. в дополнительных данных 17, 22).

Анализ структуры популяции

Мы выполнили PCA с помощью smartpca v.16000 ⁸² , используя набор из 2077 современных евразийцев из набора данных «HumanOrigins» и набора данных «1240kIllumina» с опцией «lsqproject: YES». и «режим сжатия: ДА». Мы использовали outgroup-f ₃ статистику ^83,84 , чтобы получить измерение генетического сходства между двумя популяциями с момента их расхождения с африканской внешней группой. Мы рассчитали статистику f ₄ с помощью функции «f4mode: YES» в admixtools ³¹ .Статистические данные f ₃ и f ₄ были рассчитаны с использованием qp3Pop v.435 и qpDstat v. 755 в пакете admixtools. . Для женщин мы ожидаем примерно равное отношение X к покрытию аутосомами и отношение Y, равное 0. Для мужчин мы ожидаем примерно половину покрытия X и Y, чем аутосомы.

Моделирование примесей с помощью qpAdm

Мы моделировали древних людей в этом исследовании, используя структуру qpWave/qpAdm (qpWave v.410 и qpAdm v.810) в пакете admixtools v.5.1 ⁷⁴ . Мы использовали следующие 7 популяций в наборах данных «1240k» в качестве внешней группы («OG»): Mbuti, Onge, Iran_N, Villabruna, Karitiana, Naxi и Funadomari Jomon. Этот набор включает африканскую внешнюю группу (мбути), жителей андаманских островов (онге), иранцев раннего неолита из городища Тепе-Гандж Дарех (Iran_N), европейских охотников-собирателей позднего плейстоцена (виллабруна), коренных жителей каритианы из Бразилии, тибето-бирманскую группу. из южного Китая (Наси) и древних охотников-собирателей из Японии (Фунадомари Дзёмон) (дополнительные данные 13, 16).

Триангуляция

Термин «триангуляция» заимствован из навигационного метода, который определяет единую точку в пространстве путем схождения измерений, сделанных из двух других различных точек. В качественных исследованиях он обозначает метод, используемый для захвата различных аспектов одного и того же явления с использованием данных из трех различных научных дисциплин. Чтобы избежать цикличности в аргументации, сбор данных, анализ и результаты выполняются или достигаются в рамках каждой отдельной дисциплины, независимо от двух других.Только на заключительном этапе процесса триангуляции выводы, сделанные тремя дисциплинами, сопоставляются друг с другом путем сравнения ряда переменных, описывающих явление. Целью триангуляции является повышение достоверности и достоверности результатов путем оценки степени совпадения данных из трех дисциплин и выявления корреляций, несоответствий, неопределенностей и потенциальных предубеждений в различных точках зрения на исследуемые явления.

Основываясь на предыдущих применениях триангуляции в антропологии ⁸⁶ , мы применили этот метод к распространению трансевразийских языков, объединив лингвистику, археологию и генетику, чтобы лучше понять это явление. Мы собрали различные наборы данных и применили описанные выше методы, чтобы сделать независимые выводы в отношении ряда переменных, таких как местоположение, хронология, миграционная динамика, преемственность по сравнению с распространением и прожиточный минимум (дополнительные данные 26).Каждая дисциплина вывела наиболее экономную модель, включающую эти переменные, на основе применения инструментов, присущих ее собственной области, качественных или количественных, основанных на прямых или косвенных доказательствах. Взятая сама по себе, одна дисциплина не может окончательно решить вопрос о рассредоточении сельского хозяйства/языка, но вместе взятые три дисциплины повышают достоверность и достоверность этого сценария. Сопоставив свидетельства, предлагаемые тремя дисциплинами, мы получили более сбалансированное и более глубокое понимание трансевразийской миграции, чем каждая из трех дисциплин могла бы дать нам по отдельности.

Сводка отчета

Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Сводке отчета об исследовании природы, связанной с этим документом.

Полезны ли пробиотики для эрадикации Helicobacter pylori?

Мир J Гастроэнтерол. 2015 7 октября; 21(37): 10644–10653.

Матьяж Хоман, Рок Орел, Университетская детская больница, 1000 Любляна, Словения

Участие авторов: Хоман М. отвечал за обзор литературы и написал статью; Орел Р. отвечал за критическую проверку документа и внесение важных предложений.

Адрес для переписки: Матьяж Хоман, доктор медицинских наук, Университетская детская больница, Богоричева 20, 1000 Любляна, Словения. [email protected]

Телефон: + 386-15229276 Факс: + 386-15229206

Поступила в редакцию 28 февраля 2015 г.; Пересмотрено 25 апреля 2015 г.; Принято 2 сентября 2015 г.

Copyright © Авторы, 2015 г. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Реферат

Helicobacter pylori ( H.pylori ) считается этиологическим фактором развития язвенной болезни, аденокарциномы желудка и MALT-лимфомы. Терапевтические схемы для уничтожения бактерий основаны на двойной терапии антибиотиками и ингибиторами протонной помпы. Несмотря на многие терапевтические улучшения в эрадикационной терапии H. pylori , она по-прежнему связана с высоким уровнем инфицирования даже в развитых странах. Бактериальная резистентность и возникновение нежелательных явлений являются одними из наиболее частых причин анти- H.pylori , неэффективность лечения. В нескольких исследованиях сообщалось, что некоторые пробиотические штаммы могут проявлять ингибирующую активность в отношении бактерий H. pylori . Кроме того, некоторые пробиотические штаммы могут уменьшить возникновение побочных эффектов, связанных с терапией антибиотиками, и, следовательно, увеличить скорость эрадикации H. pylori . Результаты проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показывают, что определенные пробиотики, такие как S. boulardii и L. johnsonni La1, вероятно, могут уменьшить бактериальную нагрузку, но не полностью уничтожить H. пилори бактерий. Кроме того, кажется, что добавление S. boulardii является полезной сопутствующей терапией в стандартном протоколе эрадикационной терапии H. pylori и, скорее всего, увеличивает скорость эрадикации. L. reuteri столь же эффективен, но необходимы более положительные исследования. Наконец, пробиотические штаммы, такие как S. boulardii , L. reuteri и L. GG , уменьшают побочные эффекты, связанные с приемом антибиотиков в желудочно-кишечном тракте.

Ключевые слова: Helicobacter pylori , Пробиотики, Эрадикационная терапия, Побочные эффекты, Штамм

Основной совет: в основном объясняется повышенным уровнем устойчивости бактерий к антибиотикам и низкой приверженностью к этим препаратам. Эта ситуация требует разработки альтернативных вариантов лечения вируса H.pylori у пациентов. Результаты недавних исследований показывают, что некоторые пробиотические штаммы, добавленные к стандартной эрадикационной терапии, снижают частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и, следовательно, также увеличивают показатели эрадикации.

HELICOBACTER PYLORI

Helicobacter pylori ( H. pylori ) является грамотрицательным микроорганизмом. С момента первоначального открытия рода Helicobacter к настоящему времени официально определено более 20 видов [1].Слизистая оболочка желудка хорошо защищена от бактериальной инфекции. После приема внутрь H. pylori должен пережить бактерицидную активность в просвете желудка и проникнуть в слизистый слой. H. pylori хорошо приспособлен к особым условиям в желудке. Он обладает жгутиками, которые позволяют колонизировать желудочный эпителий [2]. Кроме того, бактерии продуцируют фермент уреазу, которая гидролизует мочевину до углекислого газа и аммиака и повышает рН среды, окружающей бактерии.Активность фермента наиболее высока при низком рН [3]. Бактерии H. pylori обычно вызывают хроническую инфекцию из-за сложного баланса между факторами хозяина и бактериальными факторами вирулентности. Среди нескольких бактериальных факторов одним из основных факторов, вызывающих воспаление Th27, является секретируемый пептидил-пролил-цис, транс-изомераза [4]. При колонизации и хронической инфекции большое значение имеет прилипание бактерий к желудочному эпителию. Липополисахарид представляет собой компонент бактериальной стенки, состоящий из О-специфической полисахаридной цепи, олигосахарида и липида А.Льюис-подобные антигены (Le ^x , Le ^y , Le ^a , Le ^b ) липополисахарида H. pylori также экспрессируются в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка, поэтому они, вероятно, играют важную роль. роль в прикреплении к клеткам желудка [5]. Около 5% генома H. pylori кодирует белки внешней мембраны (OMP). OMP представляют собой адгезины на поверхности бактерий, которые способствуют связыванию с эпителиальными клетками желудка. Основным OMP является антигенсвязывающая адгезия группы крови A (BabA), которая опосредует связывание H.pylori к фукозилированному антигену группы крови Le ^b . Он также опосредует связывание с муцином слюны MUC5B, богатым пролином гликопротеином, и с гликопротеином gp-340 [6]. Второй наиболее важной OMP является адгезия, связывающая сиаловую кислоту (SabA) [7]. SabA опосредует связывание бактерий с сиалил-димерным-Le ^x , муцином слюны MUC5B и гликопротеинами слюны, такими как MUC7 и гликопротеин цинка [8]. В колонизации желудка также участвуют другие OMP, такие как AlpA, AlpB, HopZ и HomB.Таким образом, прочное связывание бактерий с эпителиальными клетками желудка возможно также с помощью адгезинов BabA2 и Saba. H. pylori очень тесно связан с внеклеточным MUC5AC и эпителиальными клетками, которые продуцируют MUC5AC, поэтому MUC5AC играет роль в прикреплении H. pylori к слизистой оболочке желудка. Важным рецептором для бактерий является структура Le ^b , присутствующая в нормальной ткани желудка, а MUC5AC является наиболее важным носителем Le ^b , причем прикрепление осуществляется через BabA [9].

Инфекция H. pylori по-прежнему остается одной из самых распространенных бактериальных инфекций во всем мире. Инфекция H. pylori очень распространена в Восточной Европе, Африке и большинстве стран Азии[10]. В развитых частях мира распространенность снизилась и составляет менее 10% у детей и менее 30% у взрослых[11].

У 20% инфицированных людей развиваются симптоматический гастрит, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка и неходжкинская лимфома желудка[12]. H. pylori также связан с железодефицитной анемией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и дефицитом витамина B ₁₂ [13]. Несколько бактериальных факторов, факторов хозяина и окружающей среды были изучены для определения клинического исхода инфекции H. pylori . Среди бактериальных факторов наиболее важны гены вирулентности, а тяжесть заболевания, связанного с H. pylori , коррелирует с наличием генотипов cagA, vacA s1m1 и babA2 [14,15].Хронический активный гастрит может перейти в предраковые состояния, такие как атрофия слизистой оболочки желудка и кишечная метаплазия, и, наконец, в развитие аденокарциномы желудка. Результаты недавних исследований подтверждают положительное влияние эрадикации H. pylori на предотвращение рака желудка, а также на регрессию атрофии слизистой оболочки и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка [16]. Таким образом, предраковые поражения желудка требуют быстрого обнаружения H. pylori и уничтожения бактерий.

Предполагается, что H. pylori также обладает полезными свойствами. Несколько исследований и метаанализ показали обратную зависимость между инфекцией H. pylori и возникновением астмы [17,18]. Связь была сильнее у детей, чем у взрослых, но необходимы дополнительные проспективные исследования, чтобы подтвердить упомянутую выше взаимосвязь. Кроме того, инфекция H. pylori , вероятно, снижает распространенность ожирения у детей [19]. Ассоциация между H.pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни до сих пор неясны. Хотя ранее предполагалось, что эрадикация H. pylori может вызывать рефлюксную болезнь, существование такой связи недавно не было подтверждено [20].

Стандартная эрадикационная терапия состоит из двух антибиотиков и ингибитора протонной помпы в течение 7-14 дней. Процент неудач лечения растет, и основной причиной этого является устойчивость бактерий к часто назначаемым антибиотикам.Частое использование кларитромицина при инфекциях дыхательных путей привело к высокой частоте резистентности H. pylori к кларитромицину [21]. Резистентность к метронидазолу имеет меньшее клиническое значение. Резистентность к метронидазолу можно частично преодолеть за счет увеличения дозы и продолжительности лечения. Сообщается, что устойчивость H. pylori к метронидазолу составляет от 30% до 40% [22]. Уровни эрадикации при использовании стандартной тройной терапии составляют от 60% до 80%, последний считается минимально приемлемым уровнем в соответствии с Маастрихтскими рекомендациями [23].Поэтому существует большой интерес к разработке новых альтернатив эрадикационной терапии, таких как квадротерапия или последовательная терапия. Другая возможность заключается в добавлении дополнительного препарата к стандартному протоколу терапии. В нескольких исследованиях изучалось потенциальное влияние пробиотиков в качестве дополнения к стандартной терапии на уровень эрадикации H. pylori .

Кроме того, пробиотики изучались на предмет снижения частоты побочных эффектов, поскольку нежелательные явления, связанные с H.pylori являются важным фактором, влияющим на соблюдение режима лечения. Общая частота нежелательных явлений составила 53,3% в многоцентровом исследовании [24]. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, являются диарея, тошнота и рвота, которые имеют значительные физические и социальные последствия, и было показано, что побочные эффекты в значительной степени связаны со снижением приверженности и неэффективностью лечения [25].

ПРОБИОТИКИ

Согласно определению ФАО/ВОЗ пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина[26]. Наиболее часто используемые пробиотики у людей представляют собой микроорганизмы, принадлежащие к родам Bififobacterium, Lactobacillus, Saccharomyces и Bacillus [27]. Их используют в виде одновидовых или многовидовых препаратов. Полезные эффекты пробиотиков, по-видимому, зависят от штамма и дозы. Клинические исследования пробиотиков на людях быстро расширяются. Положительный эффект пробиотиков уже подтвержден при таких заболеваниях, как острая диарея, антибиотикоассоциированная диарея, функциональные желудочно-кишечные расстройства, воспалительные заболевания кишечника, и т. д. [28].Инфекция H. pylori также представляет собой область, в которой возникает особый интерес к использованию пробиотиков.

ЖЕЛУДОЧНАЯ МИКРОБИОТА

Виды Lactobacillus кислотоустойчивы и обычно присутствуют в здоровой желудочной микробиоте. Некоторые штаммы могут даже прикрепляться к эпителиальным клеткам желудка, поэтому они могут оставаться в желудке дольше, чем другие бактерии [29]. Это было подтверждено в исследовании, в котором удалось обнаружить L. reuteri 55730, прилипших к эпителиальным клеткам желудка здоровых добровольцев через несколько часов после перорального приема [30].Elliott et al [31] наблюдали, что у крыс с активной язвой желудка локальная микробиота изменилась в сторону грамотрицательных бактерий, включая E. coli , в то время как виды Lactobacullus почти исчезли. В процессе заживления слизистой оболочки желудка популяция Lactobacillus вновь появлялась, и этот процесс ускорялся пероральным введением лактулозы. Это исследование предполагает, что нормальная микробиота желудка участвует в поддержании здоровья слизистой оболочки. Кроме того, пероральный прием пробиотиков может усилить защитные функции желудка.

РАЗЛИЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОБИОТИКОВ

Пробиотики могут ингибировать H. pylori с помощью нескольких иммунологических и неиммунологических механизмов.

Пробиотики способны изменять иммунологический ответ хозяина. Нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги участвуют в воспалительной реакции на H. pylori . Последствиями являются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли α в слизистой оболочке желудка [32].Пробиотики, такие как L. salivarius WB 1004, in vitro снижают секрецию IL-8 эпителиальными клетками желудка [33]. Похоже, что, по крайней мере, in vitro L. acidophilus может уменьшить воспаление желудка, вызванное H. pylori , путем инактивации путей Smad7 и NFκB [34]. Кроме того, Чжоу и др. [35] продемонстрировали, что L. bulgaricus ингибирует активацию сигнального пути TLR4 и продукцию IL-8, индуцированную липополисахаридом H. pylori в клетках SGC-7901.Воспаление желудка можно до некоторой степени контролировать с помощью различных штаммов Lactobacilli посредством инактивации JAK2 посредством путей JAK-STAT и посредством более высокой экспрессии семейства белков SOCS [36]. H. pylori также вызывают гуморальную реакцию слизистой оболочки желудка, что может способствовать повреждению слизистой оболочки желудка. Lactobacilli были способны повышать локальную концентрацию IgA и снижать специфические антитела IgG против H. pylori в моделях на животных [37,38].

Среди неиммунологических механизмов пробиотики способны влиять на рост бактерий, секретируя антибактериальные вещества, такие как молочная кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, перекись водорода и бактерицины. Метаболиты могут уменьшить количество спиральных бактерий [39]. Молочная кислота, вероятно, оказывает дополнительный эффект на H. pylori , снижая рН и ингибируя уреазу [40]. L. acidophilus CRL 639 секретируют аутолизин, белковое соединение, высвобождающееся после лизиса клеток, обладающее некоторой антибактериальной активностью[41].Вещества, подобные изокумариновым антибиотикам, продуцируются B. subtilis , и они также могут убивать бактерии H. pylori [42]. L. reuteri ATCC 55730 производят уникальное вещество, называемое reuterina, которое подавляет рост спиральных бактерий[43].

Муцины представляют собой высокомолекулярные гликопротеины, защищающие эпителий желудка. Муцин желудочного поверхностного типа снижен у инфицированных пациентов, потому что H. pylori подавляет экспрессию генов MUC5AC и MUC1 [44].Было показано, что L. plantarum штамм 299v увеличивает экспрессию гена MUC2, а L. rhamnosus GG стимулирует экспрессию гена MUC3 и последующую внеклеточную секрецию муцина культурами клеток толстой кишки [45,46]. Таким образом, способность некоторых пробиотических штаммов увеличивать выработку муцина может защищать барьер слизистой оболочки желудка от прилипания патогенных бактерий, таких как H. pylori .

Адгезия H. pylori к ткани хозяина имеет жизненно важное значение для колонизации слизистой оболочки желудка [47].Существует несколько предполагаемых механизмов антиадгезивной активности пробиотиков. L. reuteri и W. confusa способны конкурировать со штаммами H. pylori за места адгезии. Например, штаммы L. reuteri , JCM 1081 и TM 105 ингибируют связывание спиральных бактерий с гликолипидными рецепторами асиало-ГМИ и сульфатидами [48]. Кроме того, Sakarya et al [49] продемонстрировали, что S. boulardii обладает нейраминидазной активностью, которая удаляет поверхностную α(2-3)-связанную сиаловую кислоту, лиганд для связывания сиаловой кислоты H.pylori адгезия.

ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПРОБИОТИКОВ В ЛЕЧЕНИИ

H. PYLORI

Частота неудач эрадикации более 20% и высокий процент побочных эффектов антибиотикотерапии являются основными проблемами в стандартных протоколах эрадикационной терапии. Кроме того, несоблюдение режима лечения из-за нежелательных явлений приводит к более высокой устойчивости бактериальных штаммов к антибиотикам. Исследования, опубликованные на сегодняшний день, показывают, что пробиотики могут играть двойную роль в борьбе с инфекцией H. pylori .Они снижают частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванных антибиотикотерапией, и увеличивают скорость эрадикации. Пробиотики экспериментально использовались в качестве единственной терапии в протоколах эрадикации или в качестве терапевтического средства, используемого одновременно со стандартной эрадикационной терапией.

Пробиотики в качестве монотерапии при лечении H. pylori

Первые положительных результатов in vitro были опубликованы в 1989 г.[50]. Bhatia et al[50] обнаружили, что рост H. pylori in vitro ингибировался, если L.acidophilus присутствовал в культуре. Микетти и др. [51] впервые изучили влияние пробиотиков [ L. acidophilus (La1)] на колонизацию H. pylori у людей. Исследование показало, что плотность бактериальной нагрузки уменьшается в группе пробиотиков у бессимптомных пациентов, тогда как полная эрадикация H. pylori не была успешной. Точно так же Wang et al [52] выявили, что после приема B. lactis Bb12 и L. acidophilus La5 в H.pylori , инфицированных взрослых, выявлено снижение показателей уреазного дыхательного теста. Бактериальную нагрузку оценивали с помощью полуколичественного дыхательного теста ¹³ C-мочевины у субъектов, получавших лиофилизированные бактерии L. johnsonii La1 [53], L. brevis CD2 [54], B. bifidum BF. -1[55], L. reuteri ATCC 55730[43], L. gasseri OLL 2716[56] и с многовидовыми пробиотиками, такими как комбинация L. reuteri DSM 17938 и L.reuteri ATCC PTA 6457[57] или комбинация L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, P. Freudenreichii JS и B. lactis Bb12[58]. Независимо от используемых пробиотиков авторы сообщают о достоверном снижении показателей ¹³ С-уреазного дыхательного теста в пробиотической группе исследуемых пациентов.

Gotteland et al [59] включили 182 бессимптомных ребенка, инфицированных H. pylori , и они были разделены на четыре группы: стандартная группа тройной терапии, S.boulardii и группа синбиотиков инулина, группа пробиотиков L. acidophilus LB или контрольная группа без какой-либо терапии. Статистически значимое снижение показателей уреазного дыхательного теста выявлено в двух группах: стандартной тройной группе и группе детей, получавших S. boulardii синбиотик инулина. Авторы пришли к выводу, что S. boulardii может снизить бактериальную нагрузку на слизистую оболочку желудка детей, инфицированных бактериями H. pylori . Удивительно, но у 12% детей второй группы, получавших S.boulardii и инулина H. pylori даже эрадикация была успешной. Тот же автор провел рандомизированное двойное слепое исследование у 295 бессимптомных детей, инфицированных H. pylori [60]. В исследовании сравнивались показатели эрадикации после 3 недель терапии (1) соком плацебо/ L. johnsonii La1; (2) клюквенный сок / L. johnsonii La1; (3) сок плацебо/убитый нагреванием L. johnsonii La1; и (4) клюквенный сок/убитый нагреванием L. johnsonii La1.За исключением группы плацебо, показатели эрадикации превышали 14% во всех тестируемых группах, но статистически значимо не различались между собой. Cruchet et al[61] включили в аналогичное исследование 326 инфицированных детей. Дети были разделены на пять групп. Их лечили в течение одного месяца либо живыми, либо убитыми нагреванием L. johnsonii La1, либо живыми или инактивированными L. paracasei ST11. Пятая группа была контрольной. Статистически значимые изменения в дыхательном тесте ¹³ C-мочевины наблюдались только в группе детей, получавших живой L.johnsonii пробиотики La1.

В заключение, имеется лишь несколько исследований, в которых оценивается влияние пробиотиков в качестве монотерапии на скорость эрадикации H. pylori . Результаты исследований показывают, что определенные пробиотики, такие как S. boulardii и L. johnsonni La1, вероятно, уменьшают бактериальную нагрузку, но не полностью уничтожают бактерии H. pylori .

Пробиотики в качестве адъювантной терапии в стандартных протоколах эрадикации

Несколько систематических обзоров и метаанализов, посвященных влиянию пробиотиков в качестве адъювантной терапии на стандартное лечение H.pylori были опубликованы [62,63]. Авторы предположили, что добавление пробиотиков в целом, вероятно, увеличивает скорость эрадикации и снижает частоту побочных эффектов из-за двойной антибактериальной терапии. Однако полезные эффекты пробиотиков, по-видимому, зависят от штамма, поэтому сбор данных о различных штаммах в метаанализе может привести к ошибочным выводам. В связи с этим лучшим подходом является объединение данных по одному штамму пробиотиков и проведение метаанализа.Szajewska et al [64] недавно опубликовали систематический обзор для оценки влияния добавок S. boulardii в стандартный протокол тройной терапии на уровень эрадикации H. pylori . Было найдено пять рандомизированных контролируемых испытаний хорошего методологического качества с участием 1307 пациентов. Среди них было только 90 детей. Суточная доза S. boulardii варьировала от 500 мг до 1000 мг, а продолжительность терапии составляла от 2 до 4 недель. Из четырех испытаний были доступны полные данные о частоте эрадикации.У 80% включенных пациентов, получавших S. boulardii наряду с тройной терапией, эрадикация была подтверждена стандартными диагностическими методами. В контрольной группе выявлено 9% случаев абсолютной эрадикации (71%, 324 из 455 больных). Авторы пришли к выводу, что по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства S. boulardii , назначаемые вместе с тройной терапией, значительно увеличивали частоту эрадикации [относительный риск (ОР) = 1,13, 95% ДИ: 1,05–1,21]. Вторичными конечными точками того же метаанализа также было определение эффекта S.boulardii на побочные эффекты, связанные с терапией. Около 24,3% пациентов испытали побочные эффекты в контрольной группе, получавшей тройную терапию, по сравнению с 12,9% пациентов в группе пробиотиков. Таким образом, была обнаружена значительная разница между группой S. boulardi и контрольной группой в отношении риска общих побочных эффектов (пять рандомизированных контрольных испытаний, n = 1305, RR = 0,46, 95% ДИ: 0,3- 0,7). Авторы анализируют также данные о специфических побочных эффектах.В отношении болей в эпигастрии, нарушения вкуса/сухости во рту, тошноты или газов в животе/вздутия живота существенных различий между исследуемыми группами выявлено не было. С другой стороны, риск диареи, связанной с терапией, был статистически значимо ниже в группе пробиотиков по сравнению с контрольной группой, получавшей только антибиотики и ингибиторы протонной помпы (5,6% против 12,2%, ОР = 0,47, 95% ДИ: 0,32). -0,69). Выводы метаанализа заключались в том, что одновременное применение S.boulardii при тройной терапии умеренно повышает уровень эрадикации H. pylori и снижает побочные эффекты, связанные с приемом антибиотиков, особенно диарею.

Однако более поздние исследования, опубликованные Song et al[65] и Zojaji et al[66], не подтвердили положительного влияния S. boulardii на уровень эрадикации. В исследовании Сонга было набрано 991 инфицированных H. pylori пациентов. Больных в группе А лечили только двумя антибиотиками и ингибитором протонной помпы, в группе В — S.boulardii был добавлен на один месяц, а в группе С применялась та же схема, но дополнительно назначался мукопротекторный агент DA-9601, полученный из Artemisia asiatica . Интересно, что частота эрадикации была значительно выше в группах B и C по сравнению с группой A, только если был выполнен анализ намерения лечить ( P = 0,003), тогда как разница в частоте эрадикации при анализе пациентов по протоколу была незначительной. Был сделан вывод, что добавка S.boulardi может быть эффективен для повышения показателей эрадикации за счет уменьшения побочных эффектов, что способствует завершению эрадикационной терапии. Zojaji et al [66] включили 160 взрослых пациентов. В протоколе исследования пробиотик S. boulardii был добавлен к кларитромицину, амоксициллину и омепразолу на две недели. Исследование показало, что пробиотики снижают частоту нежелательных явлений из-за антибиотикотерапии, но не увеличивают скорость эрадикации H. pylori .

Tong et al [62] систематически оценивали эффективность добавок с различными пробиотиками в увеличении H.pylori . В публикации они также сделали субанализ для различных пробиотических препаратов. В восьми из четырнадцати опубликованных рандомизированных исследований использовался один штамм пробиотиков. В трех испытаниях видов Lactobacillus применяли в рамках стандартной эрадикационной терапии[67-69]. Однако повышение уровня эрадикации H. pylori в группе Lactobacillus было зарегистрировано только в двух исследованиях, опубликованных Sýkora et al [69] и Canducci et al [67]. В целом в исследованиях деревьев показатели эрадикации составили 70% в контрольной группе и 84% в группе, получавшей пробиотики, что является статистически значимой разницей (RR = 2. 09, 95% ДИ: 1,28-3,41). Кроме того, этот метаанализ показал, что добавление пробиотиков к стандартным протоколам эрадикации снижает побочные эффекты во время лечения (25% против 39%, ОР = 0,44, 95% ДИ: 0,30-0,66). Положительное влияние на диарею и нарушение вкуса было наиболее заметным.

Эффективность L . ГГ у детей с инфекцией H. pylori изучали в исследовании, проведенном в Польше [70]. Из 83 протестированных детей 34 ребенка в группе пробиотиков получили L .GG 10 ⁹ два раза в день в течение одной недели одновременно с тройной терапией. Не было обнаружено существенной разницы в показателях эрадикации H. pylori между пробиотиком и контрольной группой (ОР = 0,98, 95% ДИ: 0,7–1,4). Этот результат соответствует испытаниям на взрослой популяции. Armuzzi et al [68] включили 60 инфицированных бессимптомных пациентов в проспективное исследование, в котором пациентов лечили рабепразолом, кларитромицином тинидазолом и L. GG или той же тройной терапией и плацебо.Диарея, тошнота и нарушение вкуса значительно уменьшились в группе, получавшей L. GG (относительный риск = 0,1, 95% ДИ: 0,1 ± 0,9; относительный риск = 0,3, 95% ДИ: 0,1 ± 0,9; относительный риск = 0,5, 95% ДИ: 0,2 ± 0,9 соответственно). В другое итальянское исследование были включены 85 бессимптомных взрослых, и вывод исследования заключался в том, что добавление L. GG к стандартной терапии благотворно влияет на побочные эффекты, связанные с лечением [71]. Однако, кажется, что L .ГГ не влияет на скорость эрадикации.

Демонстрация того, что L. reuteri ATCC 55730 способен колонизировать желудок и двенадцатиперстную кишку, побудила к изучению влияния этого штамма на показатели эрадикации H. pylori и частоту побочных эффектов[30]. В недавнем исследовании, проведенном в Италии, Ojetti et al [72] набрали 90 пациентов. Добавка L. reuteri применялась одновременно в течение 14 дней с терапией второй линии, получающей эзомепразол, левофлоксацин и амоксициллин, у пациентов, инфицированных H. пилори . Добавление пробиотиков увеличивало частоту эрадикации у леченных пациентов (группа 1: 36/45, 80%; группа 2: 28/45, 62%; P < 0,05). Кроме того, частота побочных эффектов, связанных с терапией антибиотиками, также была значительно ниже в группе пробиотиков. Это согласуется с исследованием, в котором также оценивалось влияние L. reuteri ATCC 55730 (10 ⁸ КОЕ в течение двадцати дней) в качестве адъюванта к 10-дневной последовательной терапии в группе из 40 H.pylori инфицированных детей[73]. Оценка желудочно-кишечных симптомов была ниже в группе детей, получавших L. reuteri (3,2 против 5,8, P < 0,009). Однако использование L. reuteri в качестве дополнения к последовательной эрадикационной терапии не повлияло на показатели эрадикации (17/20 против 16/20). В 2009 году Francavilla et al [43] сравнили показатели эрадикации и побочные эффекты антибиотиков у 40 90 217 H. pylori 90 218 положительных субъектов, которые в течение месяца получали плацебо или 90 217 L. reuteri (10 ⁸ КОЕ) один раз в сутки. В конце исследования пациенты получали стандартную 10-дневную последовательную эрадикационную терапию. Четырехнедельный прием L. reuteri был эффективен в снижении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в уменьшении бактериальной нагрузки, тогда как статистически значимой разницы в показателях эрадикации не наблюдалось (88% против 82%). Недавно та же группа опубликовала результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с использованием комбинации двух препаратов L.reuteri ( L. reuteri DSM 17938 и L. reuteri ATCC 55730) в качестве дополнения к тройной эрадикационной терапии [57]. L. reuteri DSM 17938 является безопасным дочерним штаммом ранее использовавшегося штамма L. reuteri ATCC 55730, из которого были удалены две плазмиды, кодирующие устойчивость к антибиотикам. Новый штамм L. reuteri ATCC 55730, по-видимому, обладает сильными противовоспалительными свойствами. Комбинацию двух штаммов L. reuteri или плацебо давали в течение двух месяцев одновременно с однонедельной тройной эрадикационной терапией во второй части исследования.Значительное снижение побочных эффектов было показано в группе, получавшей эрадикационную терапию и комбинацию двух штаммов L. reuteri , тогда как частота эрадикации H. pylori была лишь незначительно, но не значительно увеличена в той же группе пациентов. В другом исследовании, опубликованном Emara et al [74], тройная терапия с добавлением L. reuteri увеличила скорость эрадикации на 8,6% и снизила частоту побочных эффектов. L. reuteri оказывает положительное влияние на побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно на диарею, но данные о воздействии L. противоречивы.reuteri на H. pylori Показатели эрадикации требуют дальнейших исследований, особенно потому, что была разработана новая комбинация штаммов.

Использование коммерческого йогурта, содержащего B. animalis и L. casei , в сочетании с традиционной тройной терапией изучалось в двух исследованиях. Sheu et al [75] проверили эффективность этого йогурта в качестве вспомогательного средства при тройном лечении. Разница в показателях эрадикации инфекции H. pylori в двух группах была статистически значимой в пользу группы пробиотиков (73/80 против 63/80, P < 0.05). Только у пациентов, получавших йогурт, наблюдалось восстановление процентного содержания Bifidobacterium в стуле в конце исследования до уровня в стуле при включении. Goldman et al [76] не смогли подтвердить важную роль добавления йогурта в стандартную тройную терапию в педиатрическом исследовании. Вопреки протоколу исследования Sheu, в котором йогурт принимали в течение пяти недель, они продолжали лечение пробиотиками в течение трех месяцев. Несмотря на длительную терапию, они не обнаружили различий в H.pylori среди пациентов, принимавших йогурт и плацебо (14/33 против 13/32, P значение не значимо).

Влияние предварительного лечения L. gasseri OLL2716 на эрадикационную терапию первой линии изучалось в исследовании, опубликованном Deguchi et al[77]. Около 229 инфицированных пациентов были рандомизированы на две группы либо недельной тройной терапии (рабепразол, кларитромицин, амоксициллин), либо той же терапии с добавлением пробиотиков.Общая эрадикация была значительно лучше в исследуемой группе пробиотиков [намерение лечить ( P = 0,018)/согласно протоколу ( P = 0,041)], но для оценки роли L. gasseri OLL2716 необходимы дополнительные проспективные исследования. при лечении инфекции H. pylori .

Положительное влияние добавления кисломолочного продукта, содержащего L. casei DN-114 001, к тройной терапии на уровень эрадикации инфекции H. pylori у детей было показано в многоцентровом исследовании из Чехии[67].Восемьдесят шесть симптоматических детей, инфицированных H. pylori , были рандомизированы для получения омепразола, амоксициллина, кларитромицина или той же схемы с добавлением пробиотиков в течение 7 дней. Скорость эрадикации была статистически значимо выше в группе пробиотиков ( P = 0,0045). B. claussi также изучались в качестве возможного дополнения к стандартной терапии для эрадикации H. pylori , но положительный эффект на скорость эрадикации не был подтвержден [78].Характеристики важных исследований, в которых пробиотики применялись в качестве адъювантной терапии к эрадикационной терапии, представлены в таблице.

Таблица 1

Пробиотики в качестве адъювантной терапии в Протоколах эрадикации Helicobacter pylori

---

Duman et al [80] 9/331 99/805 — 9/47

Emara et al [74] ¹

Sheu et al [75]5 —

Ref.			Терапия		2		Учеб		Rebalication
	Эрадиционные терапии (D)	пробиотическая терапия (г)	№пц	Реасс. из H.pylori,	H.pylori, + пробиотик терапия	H.pylori, терапия	H.pylori, + пробиотик терапия	H.pylori, терапия
Cindoruk et al [79]	PPI + AC (14)	S. Boulardii (14)	124	UBT	44/62 1	37/62	14/62 1	37/62
Cremonini et al[71]	ИПП + КТ (7)	S. Boulardii (14)	43	UBT	17/20	16/20	16/20	3/21 1	12/20
PPI + AC ( 14)		S. Boulardii (14)	389	—	—	—	17/204 1	31/185
Hurduc et al [81]	PPI + AC (10)	S. boulardii (28)	90	УБТ, ист.	45/48	48	34/42	4/48 1	13/42	13/42
Song et al [65]	PPI + AC (7)	S. Boulardii (28 )	661	UBT	264/330	237/331	48/330 1	63/331
Zojaji et al [66]	PPI + AC (14)	S. Boulardii (14)	160	UBT	75/80	65/80	65/80	14/80 1	29/80
Canducci et al [67]	PPI + АС (7)	л. Acidophilus (7)	120	UBT	42/60 1	52/60	—	—
Sýkora et al [69]	PPI + AC (7)	L. Casei (14)	86	UBT	33/39 1	27/47	7/39	9/39	9/47
Armuzzi et al [68]	PPI + CT (7)		L. GG (14)	60752	UBT	25/30	24/30	12/30 1	20/30
Szajewska et al[70]	PPI + AC (7)	L. GG (14)	83	UBT, HIST., RUT	23/34	22/32	18/35	13/32	13/32
Creemonini et al [71]	PPI + CT (7)		L. GG (14)	85	UBT	16/21	16/20	3/20 1	12/20
Ojetti et al [72]	PPI + AL	L. Reuteri (14)	90	UBT	36/45 1	27/45	10/45 1	26/45
Lionetti et al[73]	PPI + ACT (10)	L. Reuteri (20)	42	UBT	17/20	16/20	3/20 1	9/20	9/20
Francavilla et al [57]	PPI + (7 )		L. Reuteri (2 штаммами) (60)	100	UBT
PPI + AC (14)	L. Reuteri (28)	70		HIST., RUT	26/35	23/35	10/35 1	24/35
PPI + AC (7)	Б. Animalis , L. Casei (35)	160	160	Hist., RUT, UBT	73/80 1	63/80	15/80 1	53/80
Goldman et al [76]	PPI + AC (7)	B. Animalis , L. Casei (90)	65	UBT	14/33	13/32	—	—
Deguchi et al[77]	PPI + AC (7)	L.Gasseri (28)	229	UBT	95/111 1 95/111 1	79/106	—	—
Nista et al [78]	PPI + AC (7)	B. Clausii (14)	120	UBT	39/50	39/50	21/50 1	30/50

Вывод

хроническая инфекция с ч .pylori является хорошо описанным фактором риска язвенной болезни, аденокарциномы желудка и MALT-лимфомы.Следовательно, эрадикация H. pylori является основной целью у пациентов с симптомами. Показатели эрадикации, достигаемые классической тройной терапией, состоящей из ингибитора протонной помпы и двойной антибактериальной терапии, довольно низкие и составляют от 60% до 80% из-за резистентности к антибиотикам и умеренного соблюдения пациентом режима лечения. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с приемом антибиотиков, являются основной причиной снижения приверженности. Поэтому пробиотики были предложены в качестве полезного дополнения для повышения скорости эрадикации и снижения частоты побочных эффектов.

До сих пор тестировались в основном разные типы Lactobacillus и S. boulardii . Вышеупомянутые пробиотики, скорее всего, снижают бактериальную нагрузку, но не уничтожают полностью H. pylori в слизистой оболочке желудка, если их использовать в качестве монотерапии. Напротив, некоторые пробиотики при добавлении к классической тройной терапии могут увеличить скорость эрадикации. Существует разумное количество доказательств того, что добавление S. boulardii является полезной сопутствующей терапией при стандартной терапии H.pylori и, скорее всего, увеличивает скорость эрадикации. L. reuteri также является хорошим кандидатом для дополнительной терапии, но необходимы более положительные исследования. Влияние других штаммов пробиотиков описано хуже.

Побочные эффекты, вызванные двойной терапией антибиотиками, можно уменьшить с помощью пробиотиков. Пробиотические штаммы, такие как S. boulardii , L. reuteri и L. GG , уменьшают побочные эффекты, связанные с приемом антибиотиков в желудочно-кишечном тракте, особенно диарею.Консенсусный отчет Maastricht IV/Florence предполагает, что некоторые пробиотики и пребиотики показывают многообещающие результаты в качестве адъювантной терапии для снижения побочных эффектов [13].

Сноски

Заявление о конфликте интересов: У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Открытый доступ: эта статья находится в открытом доступе, она была выбрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Он распространяется в соответствии с Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) лицензия, которая позволяет другим распространять, ремикшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и использование является некоммерческим. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4. 0/

Рецензирование началось: 3 марта 2015 г.

Первое решение: 30 марта 2015 г.

Статья в печати: 2 сентября 2015 г.

P- Рецензент: D’Elios MM, Eren B, Malnick S, Sakarya S S- Editor: Yu J L- Editor: A E- Editor: Wang CH

Ссылки

1.Солник СП, Шауэр ДБ. Появление различных видов Helicobacter в патогенезе желудочных и кишечно-печеночных заболеваний. Clin Microbiol Rev. 2001; 14:59–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Josenhans C, Suerbaum S. Роль подвижности как фактора вирулентности у бактерий. Int J Med Microbiol. 2002; 291:605–614. [PubMed] [Google Scholar]3. Уикс Д.Л., Эскандари С., Скотт Д.Р., Сакс Г. Канал мочевины, управляемый H+: связь между уреазой Helicobacter pylori и колонизацией желудка. Наука.2000; 287:482–485. [PubMed] [Google Scholar]4. Д’Элиос М.М., Чинн С.Дж. Иммунитет, воспаление и вакцины против Helicobacter pylori. Хеликобактер. 2014; 19 Дополнение 1:19–26. [PubMed] [Google Scholar]5. Осаки Т., Ямагучи Х. , Тагучи Х., Фукуда М., Каваками Х., Хирано Х., Ватанабэ С., Такаги А., Камия С. Создание и характеристика моноклонального антитела для ингибирования адгезии Helicobacter pylori к эпителиальным клеткам желудка. J Med Microbiol. 1998; 47: 505–512. [PubMed] [Google Scholar]6. Сакамото С., Ватанабэ Т., Токумару Т., Такаги Х., Наказато Х., Ллойд КО.Экспрессия антигенов групп крови Lewisa, Lewisb, Lewisx, Lewisy, siayl-Lewisa и sialyl-Lewisx в карциноме желудка человека и в нормальной ткани желудка. Рак рез. 1989; 49: 745–752. [PubMed] [Google Scholar]7. Ямаока Ю. Все больше доказательств роли Helicobacter pylori SabA в патогенезе гастродуоденальной болезни. J Infect Dev Cries. 2008; 2: 174–181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Вальц А., Оденбрайт С., Штюлер К., Ваттенберг А., Мейер Х.Е., Махдави Дж., Борен Т., Рул С. Идентификация гликопротеиновых рецепторов в протеоме слюны человека для лектиноподобных адгезинов BabA и SabA Helicobacter pylori на основе флуоресценции 2 -D бактериальное наложение. Протеомика. 2009; 9: 1582–1592. [PubMed] [Google Scholar]9. Ван де Бовенкамп Дж. Х., Махдави Дж., Кортеланд-Ван Мале А. М., Бюллер Х. А., Эйнерханд А. В., Борен Т., Деккер Дж. Гликопротеин MUC5AC является основным рецептором Helicobacter pylori в желудке человека. Хеликобактер. 2003; 8: 521–532. [PubMed] [Google Scholar] 10. Каваками Э., Мачадо Р.С., Огата С.К., Лангнер М. Снижение распространенности инфекции Helicobacter pylori за 10-летний период у бразильских детей. Арк Гастроэнтерол. 2008; 45: 147–151. [PubMed] [Google Scholar] 11.Елицур Ю., Дементьева Ю., Реуолт М., Лоуренс З. Уровень инфицирования Helicobacter pylori снижается у детей с симптомами: ретроспективный анализ за 13 лет (1993-2005 гг.) из гастроэнтерологической клиники в Западной Вирджинии. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2009;43:147–151. [PubMed] [Google Scholar] 12. Парсоннет Дж., Хансен С., Родригес Л., Гелб А.Б., Варнке Р.А., Джелум Э., Орентрейх Н., Фогельман Дж.Х., Фридман Г.Д. Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка. N Engl J Med. 1994; 330:1267–1271. [PubMed] [Google Scholar] 13.Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Rokkas T, et al. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht IV/Florence. Кишка. 2012; 61: 646–664. [PubMed] [Google Scholar] 14. Homan M, Luzar B, Kocjan BJ, Orel R, Mocilnik T, Shrestha M, Kveder M, Poljak M. Распространенность и клиническая значимость генотипов cagA, vacA и iceA Helicobacter pylori, выделенных у словенских детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2009; 49: 289–296. [PubMed] [Google Scholar] 15. Хоман М., Штербенц А., Коцян Б.Дж., Лузар Б., Зидар Н., Орел Р., Поляк М. Распространенность гена Helicobacter pylori babA2 и корреляция со степенью гастрита у инфицированных словенских детей. Антони Ван Левенгук. 2014; 106: 637–645. [PubMed] [Google Scholar] 16. Кодама М., Мураками К., Окимото Т., Абэ Т., Накагава Й., Мизуками К., Учида М., Иноуэ К., Фудзиока Т. Эрадикация Helicobacter pylori улучшает атрофию желудка и кишечную метаплазию при длительном наблюдении. пищеварение. 2012;85:126–130. [PubMed] [Google Scholar] 17. Taube C, Müller A. Роль инфекции Helicobacter pylori в развитии аллергической астмы. Эксперт Respir Med. 2012; 6: 441–449. [PubMed] [Google Scholar] 18. Wang Q, Yu C, Sun Y. Связь между астмой и Helicobacter pylori: метаанализ. Хеликобактер. 2013; 18:41–53. [PubMed] [Google Scholar] 19. Во ХД, Голи С., Гилл Р., Андерсон В., Стефанов Д.Г., Сюй Дж., Кулсум-Мекки Н., Шварц С.М., Рабинович С.С. Обратная корреляция между колонизацией Helicobacter pylori и ожирением в когорте детей из городских районов.Хеликобактер. 2015;20:64–68. [PubMed] [Google Scholar] 20. Qian B, Ma S, Shang L, Qian J, Zhang G. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Хеликобактер. 2011;16:255–265. [PubMed] [Google Scholar] 22. Сарачино И.М., Зулло А., Холтон Дж., Кастелли В., Фиорини Г., Заккаро С., Ридола Л., Риччи С., Гатта Л., Вайра Д. Высокая распространенность первичной устойчивости к антибиотикам у изолятов Helicobacter pylori в Италии. J Желудочно-кишечный тракт печени Dis. 2012;21:363–365. [PubMed] [Google Scholar] 23.Сасаки М., Огасавара Н., Утсуми К., Кавамура Н., Камия Т., Катаока Х., Танида С., Мизошита Т., Касугай К., Джо Т. Изменения в 12-летней скорости эрадикации Helicobacter pylori первой линии на основе тройной терапии с протонной помпой Ингибитор, амоксициллин и кларитромицин. J Clin Biochem Nutr. 2010;47:53–58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Мисевич Дж. Лечение заболеваний, связанных с Helicobacter pylori. Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 1997;9 Приложение 1:S17–20; обсуждение С20-1, С27-9. [PubMed] [Google Scholar] 25.Генри А., Бэти Р.Г. Повышение комплаентности не является обязательным условием для эффективной ликвидации Helicobacter pylori: исследование HelpP. Am J Гастроэнтерол. 1999; 94: 811–815. [PubMed] [Google Scholar] 26. Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций; Всемирная организация здравоохранения. Руководство по оценке пробиотиков в пищевых продуктах: совместный отчет рабочей группы ФАО/ВОЗ по составлению руководства по оценке пробиотиков в пищевых продуктах. Доступно по адресу: ftp://ftp.fao.org/es/esn/food/wgreport2.pdf.27. Салливан А, Норд КЭ.Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Интерн Мед. 2005; 257:78–92. [PubMed] [Google Scholar] 29. Шерман Л.А., Сэвидж Д.К. Липотейхоевые кислоты в штаммах Lactobacillus, которые колонизируют эпителий желудка мыши. Appl Environ Microbiol. 1986; 52: 302–304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Валер Н., Энгель П., Карбахал Н., Коннолли Э., Ладефогед К. Колонизация и иммуномодуляция Lactobacillus reuteri ATCC 55730 в желудочно-кишечном тракте человека. Appl Environ Microbiol. 2004; 70:1176–1181.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Эллиот С.Н., Бурет А., Макнайт В., Миллер М.Дж., Уоллес Дж.Л. Бактерии быстро колонизируют и модулируют заживление язв желудка у крыс. Am J Physiol. 1998; 275:G425–G432. [PubMed] [Google Scholar] 32. Гудвин К.С., Мендалл М.М., Нортфилд Т.К. Хеликобактерная инфекция. Ланцет. 1997; 349: 265–269. [PubMed] [Google Scholar] 33. Борруэль Н., Каселлас Ф. , Антолин М., Льопис М., Кэрол М., Эспин Э., Навал Дж., Гуарнер Ф., Малагелада Дж. Р. Влияние непатогенных бактерий на секрецию цитокинов слизистой оболочкой кишечника человека.Am J Гастроэнтерол. 2003; 98: 865–870. [PubMed] [Google Scholar] 34. Yang YJ, Chuang CC, Yang HB, Lu CC, Sheu BS. Lactobacillus acidophilus ослабляет воспаление желудка, вызванное H. pylori, путем инактивации путей Smad7 и NFκB. БМС микробиол. 2012;12:38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Чжоу С., Ма Ф.З., Дэн С.Дж., Юань Х., Ма Х.С. Лактобациллы ингибируют продукцию интерлейкина-8, индуцированную липополисахарид-активируемым Toll-подобным рецептором Helicobacter pylori 4. World J Gastroenterol. 2008;14:5090–5095.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Lee JS, Paek NS, Kwon OS, Hahm KB. Противовоспалительное действие пробиотиков посредством активации супрессора экспрессии передачи сигналов цитокинов (SOCS) и передачи сигналов при инфекции Helicobacter pylori: новый механизм. J Гастроэнтерол Гепатол. 2010;25:194–202. [PubMed] [Google Scholar] 37. Витиньи Э., Альварес С., Медина М., Медичи М., де Будегер М.В., Пердигон Г. Иммуностимуляция слизистой оболочки кишечника молочнокислыми бактериями. Биоцелл. 2000; 24: 223–232. [PubMed] [Google Scholar] 38.Sgouras D, Maragkoudakis P, Petraki K, Martinez-Gonzalez B, Eriotou E, Michopoulos S, Kalantzopoulos G, Tsakalidou E, Mentis A. Ингибирование Helicobacter pylori in vitro и in vivo штаммом Lactobacillus casei Shirota. Appl Environ Microbiol. 2004; 70: 518–526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Мидоло П.Д., Ламберт Дж.Р., Халл Р., Луо Ф., Грейсон М.Л. Ингибирование in vitro Helicobacter pylori NCTC 11637 органическими кислотами и молочнокислыми бактериями. J Приложение Bacteriol. 1995; 79: 475–479. [PubMed] [Google Scholar]40.Лесброс-Пантофличкова Д., Кортези-Теулаз И., Блюм А.Л. Helicobacter pylori и пробиотики. Дж Нутр. 2007; 137:812С–818С. [PubMed] [Google Scholar]41. Lorca GL, Wadström T, Valdez GF, Ljungh A. Автолизины Lactobacillus acidophilus ингибируют Helicobacter pylori in vitro. Карр микробиол. 2001; 42:39–44. [PubMed] [Google Scholar]42. Пинчук И.В., Брессолье П., Верней Б., Фене Б., Сорокулова И.Б., Мегро Ф., Урдачи М.К. Антихеликобактерная активность пробиотического штамма Bacillus subtilis 3 in vitro обусловлена ​​секрецией антибиотиков.Противомикробные агенты Chemother. 2001;45:3156–3161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Франкавилла Р., Лионетти Э., Кастелланета С.П., Магиста А.М., Мауроджованни Г., Буччи Н., Де Канио А., Индрио Ф., Кавалло Л., Иерарди Э. и др. Ингибирование инфекции Helicobacter pylori у людей с помощью Lactobacillus reuteri ATCC 55730 и влияние на эрадикационную терапию: экспериментальное исследование. Хеликобактер. 2008; 13: 127–134. [PubMed] [Google Scholar]44. Берд Дж. К., Юнкер К. К., Сюй К. С., Штернберг Л. Р., Бресалье Р. С. Ингибирование синтеза желудочного муцина Helicobacter pylori.Гастроэнтерология. 2000; 118:1072–1079. [PubMed] [Google Scholar]45. Мак Д.Р., Майкл С., Вэй С., Макдугалл Л., Холлингсворт М.А. Пробиотики ингибируют прилипание энтеропатогенных кишечных палочек in vitro, индуцируя экспрессию гена кишечного муцина. Am J Physiol. 1999; 276:G941–G950. [PubMed] [Google Scholar]46. Мак Д.Р., Арн С., Хайд Л., Вей С., Холлингсворт М.А. Внеклеточная секреция муцина MUC3 следует за прикреплением штаммов Lactobacillus к эпителиальным клеткам кишечника in vitro. Кишка. 2003; 52: 827–833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47.Guruge JL, Falk PG, Lorenz RG, Dans M, Wirth HP, Blaser MJ, Berg DE, Gordon JI. Эпителиальное прикрепление изменяет исход инфекции Helicobacter pylori. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:3925–3930. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Мукаи Т., Асасака Т., Сато Э., Мори К., Мацумото М., Охори Х. Ингибирование связывания Helicobacter pylori с рецепторами гликолипидов пробиотическими Lactobacillus reuteri. FEMS Immunol Med Microbiol. 2002; 32:105–110. [PubMed] [Google Scholar]49. Сакарья С., Гюнай Н.Saccharomyces boulardii проявляет активность нейраминидазы, селективную в отношении α2,3-связанной сиаловой кислоты, которая снижает адгезию Helicobacter pylori к клеткам-хозяевам. АПМИС. 2014; 122:941–950. [PubMed] [Google Scholar]50. Бхатия С.Дж., Кочар Н., Абрахам П., Наир Н.Г., Мехта А.П. Lactobacillus acidophilus ингибирует рост Campylobacter pylori in vitro. Дж. Клин Микробиол. 1989; 27: 2328–2330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Микетти П., Дорта Г., Визель П.Х., Брассарт Д., Верду Э., Херранц М., Фелли С., Порта Н., Руве М., Блюм А.Л. и др.Влияние супернатанта культуры Lactobacillus acidophilus (johnsonii) La1 на основе сыворотки на инфекцию Helicobacter pylori у людей. пищеварение. 1999; 60: 203–209. [PubMed] [Google Scholar]52. Ван К.И., Ли С.Н., Лю К.С., Пернг Д.С., Су Ю.К., Ву Д.К., Ян К.М., Лай Ч., Ван Т.Н., Ван В.М. Эффекты употребления йогурта, содержащего Lactobacillus и Bifidobacterium, у субъектов с колонизированной Helicobacter pylori. Am J Clin Nutr. 2004; 80: 737–741. [PubMed] [Google Scholar]53. Gotteland M, Cruchet S. Подавляющий эффект частого приема внутрь Lactobacillus johnsonii La1 на колонизацию Helicobacter pylori у бессимптомных добровольцев. J Антимикробная химиотерапия. 2003;51:1317–1319. [PubMed] [Google Scholar]54. Linsalata M, Russo F, Berloco P, Caruso ML, Matteo GD, Cifone MG, Simone CD, Ierardi E, Di Leo A. Влияние Lactobacillus brevis на активность орнитиндекарбоксилазы и профили полиаминов в инфицированной Helicobacter pylori слизистой оболочке желудка. Хеликобактер. 2004; 9: 165–172. [PubMed] [Google Scholar]55. Мики К., Урита Ю., Исикава Ф., Иино Т., Шибахара-Сонэ Х., Акахоши Р., Мидзусава С., Нос А., Нодзаки Д., Хирано К. и др. Влияние ферментированного молока Bifidobacterium bifidum на уровни Helicobacter pylori и пепсиногена в сыворотке крови человека.Дж. Молочная наука. 2007;90:2630–2640. [PubMed] [Google Scholar]56. Сакамото И., Игараси М., Кимура К., Такаги А., Мива Т., Кога Ю. Подавляющее действие Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) на инфекцию Helicobacter pylori у людей. J Антимикробная химиотерапия. 2001; 47: 709–710. [PubMed] [Google Scholar]57. Франкавилла Р., Полимено Л., Демичина А., Мауроджованни Г. , Принципи Б., Скаччаноче Г., Иерарди Э., Руссо Ф., Риеццо Г., Ди Лео А. и др. Комбинация штаммов Lactobacillus reuteri при инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Дж. Клин Гастроэнтерол. 2014; 48:407–413. [PubMed] [Google Scholar]58. Myllyluoma E, Kajander K, Mikkola H, Kyrönpalo S, Rasmussen M, Kankuri E, Sipponen P, Vapaatalo H, Korpela R. Применение пробиотиков снижает уровень гастрина-17 в сыворотке при инфекции Helicobacter pylori. Копать печень Dis. 2007; 39: 516–523. [PubMed] [Google Scholar]59. Gotteland M, Poliak L, Cruchet S, Brunser O. Влияние регулярного приема внутрь Saccharomyces boulardii плюс инулин или Lactobacillus acidophilus LB у детей, колонизированных Helicobacter pylori.Акта Педиатр. 2005; 94: 1747–1751. [PubMed] [Google Scholar] 60. Gotteland M, Andrews M, Toledo M, Muñoz L, Caceres P, Anziani A, Wittig E, Speisky H, Salazar G. Модуляция колонизации Helicobacter pylori клюквенным соком и Lactobacillus johnsonii La1 у детей. Питание. 2008; 24:421–426. [PubMed] [Google Scholar]61. Cruchet S, Obregon MC, Salazar G, Diaz E, Gotteland M. Влияние приема диетического продукта, содержащего Lactobacillus johnsonii La1, на колонизацию Helicobacter pylori у детей.Питание. 2003; 19: 716–721. [PubMed] [Google Scholar]62. Тонг Дж.Л., Ран Чж., Шэнь Дж., Чжан С.Х., Сяо С.Д. Метаанализ: влияние добавок с пробиотиками на скорость эрадикации и нежелательные явления во время эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2007; 25: 155–168. [PubMed] [Google Scholar]63. Zhu R, Chen K, Zheng YY, Zhang HW, Wang JS, Xia YJ, Dai WQ, Wang F, Shen M, Cheng P и другие. Метаанализ эффективности пробиотиков в эрадикационной терапии Helicobacter pylori.Мир J Гастроэнтерол. 2014;20:18013–18021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Szajewska H, ​​Horvath A, Piwowarczyk A. Метаанализ: влияние добавок Saccharomyces boulardii на скорость эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время лечения. Алимент Фармакол Тер. 2010;32:1069–1079. [PubMed] [Google Scholar]65. Song MJ, Park DI, Park JH, Kim HJ, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI. Влияние пробиотиков и мукопротекторов на тройную терапию на основе ИПП для эрадикации Helicobacter pylori.Хеликобактер. 2010;15:206–213. [PubMed] [Google Scholar]66. Zojaji H, Ghobakhlou M, Rajabalinia H, Ataei E, Jahani Sherafat S, Moghimi-Dehkordi B, Bahreiny R. Эффективность и безопасность добавления пробиотика Saccharomyces boulardiito к стандартной тройной терапии для эрадикации H.pylori: рандомизированное контролируемое исследование. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2013;6:S99–S104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Кандуччи Ф., Армуцци А., Кремонини Ф., Каммарота Г., Бартолоцци Ф., Пола П., Гасбаррини Г., Гасбаррини А.Лиофилизированная и инактивированная культура Lactobacillus acidophilus увеличивает скорость эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2000; 14:1625–1629. [PubMed] [Google Scholar]68. Армуцци А., Кремонини Ф., Бартолоцци Ф. , Кандуччи Ф., Канделли М., Оджетти В., Каммарота Г., Анти М., Де Лоренцо А., Пола П. и др. Влияние перорального введения Lactobacillus GG на побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с приемом антибиотиков, во время эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2001; 15: 163–169.[PubMed] [Google Scholar]69. Сикора Дж., Валецкова К., Амлерова Дж., Сиала К., Дедек П., Уоткинс С., Варваровска Дж., Стозицкий Ф., Паздиора П., Шварц Дж. Эффекты специально разработанного кисломолочного продукта, содержащего пробиотик Lactobacillus casei DN-114 001, и искоренение H. pylori у детей: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2005; 39: 692–698. [PubMed] [Google Scholar]70. Szajewska H, ​​Albrecht P, Topczewska-Cabanek A. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование: влияние добавок лактобактерий GG на показатели эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время лечения у детей.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 48: 431–436. [PubMed] [Google Scholar]71. Cremonini F, Di Caro S, Covino M, Armuzzi A, Gabrielli M, Santarelli L, Nista EC, Cammarota G, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Влияние различных пробиотических препаратов на побочные эффекты, связанные с терапией против Helicobacter pylori: параллельная группа , тройное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Гастроэнтерол. 2002; 97: 2744–2749. [PubMed] [Google Scholar]72. Оджетти В., Бруно Г., Айнора М.Е., Гиганте Г., Риццо Г., Роккарина Д., Гасбаррини А.Влияние добавок Lactobacillus reuteri на терапию второй линии против Helicobacter pylori на основе левофлоксацина. Гастроэнтерол Рез Практ. 2012;2012:740381. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Lionetti E, Miniello VL, Castellaneta SP, Magistá AM, de Canio A, Maurogiovanni G, Ierardi E, Cavallo L, Francavilla R. Терапия Lactobacillus reuteri для уменьшения побочных эффектов во время лечения Helicobacter pylori у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование . Алимент Фармакол Тер. 2006; 24:1461–1468.[PubMed] [Google Scholar]74. Эмара М.Х., Мохамед С.Ю., Абдель-Азиз Х.Р. Lactobacillus reuteri в лечении инфекции Helicobacter pylori у пациентов с диспепсией: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Терапия Adv Гастроэнтерол. 2014;7:4–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Sheu BS, Wu JJ, Lo CY, Wu HW, Chen JH, Lin YS, Lin MD. Влияние добавки с йогуртом, содержащим Lactobacillus и Bifidobacterium, на тройную терапию для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер.2002; 16:1669–1675. [PubMed] [Google Scholar]76. Goldman CG, Barrado DA, Balcarce N, Rua EC, Oshiro M, Calcagno ML, Janjetic M, Fuda J, Weill R, Salgueiro MJ, et al. Влияние пробиотической пищи в качестве дополнения к тройной терапии для эрадикации инфекции Helicobacter pylori у детей. Питание. 2006; 22: 984–988. [PubMed] [Google Scholar]77. Дегучи Р., Накаминами Х., Римбара Э., Ногучи Н., Сасацу М., Судзуки Т., Мацусима М. , Койке Дж., Игараши М., Одзава Х. и др. Влияние предварительной обработки Lactobacillus gasseri OLL2716 на эрадикационную терапию Helicobacter pylori первой линии.J Гастроэнтерол Гепатол. 2012; 27: 888–892. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, Cazzato IA, Zocco MA, Franceschi F, Cammarota G, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Терапия Bacillus clausii для уменьшения побочных эффектов лечения против Helicobacter pylori: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пробный. Алимент Фармакол Тер. 2004; 20:1181–1188. [PubMed] [Google Scholar]79. Циндорук М., Эркан Г., Каракан Т., Дурсун А., Унал С. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii в 14-дневной тройной терапии против Helicobacter pylori: проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.Хеликобактер. 2007; 12: 309–316. [PubMed] [Google Scholar]80. Думан Д.Г., Бор С., Озютемиз О., Сахин Т., Огуз Д., Иштан Ф., Вурал Т., Сандкчи М., Ишксал Ф. , Симшек И. и др. Эффективность и безопасность Saccharomyces boulardii в профилактике антибиотикоассоциированной диареи за счет эрадикации Helicobacterpylori. Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 2005; 17: 1357–1361. [PubMed] [Google Scholar]81. Hurduc V, Plesca D, Dragomir D, Sajin M, Vandenplas Y. Рандомизированное открытое исследование, оценивающее влияние Saccharomyces boulardii на скорость искоренения инфекции Helicobacter pylori у детей.Акта Педиатр. 2009; 98: 127–131. [PubMed] [Google Scholar]

SEC.gov | Порог частоты запросов превысил

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматических инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов, выходящих за рамки допустимой политики, и будет управляться до тех пор, пока не будут предприняты действия по объявлению вашего трафика.

Пожалуйста, заявите о своем трафике, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.

Чтобы ознакомиться с рекомендациями по эффективной загрузке информации с SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите сайт sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на получение по электронной почте обновлений программы открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC.Благодарим вас за интерес, проявленный к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.14ecef50.1643878101.ba59d3f

Дополнительная информация

Политика безопасности Интернета

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и для обеспечения того, чтобы общедоступные услуги оставались доступными для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузить или изменить информацию или иным образом нанести ущерб, включая попытки отказать в обслуживании пользователям.

Несанкционированные попытки загрузки информации и/или изменения информации в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях от 1986 г. и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры от 1996 г. (см. Раздел 18 USC §§ 1001 и 1030).

Чтобы гарантировать, что наш веб-сайт хорошо работает для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не повлияет на возможность других получить доступ к SEC.содержание правительства. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, отправляющие чрезмерные запросы. Текущие правила ограничивают количество пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества компьютеров, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (адресов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту в SEC.правительство Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерных автоматических поисков на SEC.gov и не предназначена и не предназначена для воздействия на отдельных лиц, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы обеспечить эффективную работу веб-сайта и его доступность для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

%PDF-1.4 % 495 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 495 76 0000000016 00000 н 0000002958 00000 н 0000003189 00000 н 0000003231 00000 н 0000003267 00000 н 0000003709 00000 н 0000003898 00000 н 0000004053 00000 н 0000004237 00000 н 0000004389 00000 н 0000004583 00000 н 0000004736 00000 н 0000004930 00000 н 0000005085 00000 н 0000005288 00000 н 0000005443 00000 н 0000005639 00000 н 0000006033 00000 н 0000012290 00000 н 0000012870 00000 н 0000013298 00000 н 0000015874 00000 н 0000021544 00000 н 0000021691 00000 н 0000021890 00000 н 0000022453 00000 н 0000023034 00000 н 0000023635 00000 н 0000023835 00000 н 0000032827 00000 н 0000036685 00000 н 0000037330 00000 н 0000037762 00000 н 0000047383 00000 н 0000047580 00000 н 0000047776 00000 н 0000049470 00000 н 0000049666 00000 н 0000050083 00000 н 0000050812 00000 н 0000051011 00000 н 0000051471 00000 н 0000051722 00000 н 0000051765 00000 н 0000052952 00000 н 0000053223 00000 н 0000053367 00000 н 0000053487 00000 н 0000054386 00000 н 0000054584 00000 н 0000058288 00000 н 0000058483 00000 н 0000061519 00000 н 0000061718 00000 н 0000065415 00000 н 0000065616 00000 н 0000065673 00000 н 0000069812 00000 н 0000069878 00000 н 0000070192 00000 н 0000072997 00000 н 0000073068 00000 н 0000073160 00000 н 0000073280 00000 н 0000073323 00000 н 0000073423 00000 н 0000073466 00000 н 0000073566 00000 н 0000073608 00000 н 0000073749 00000 н 0000073791 00000 н 0000073914 00000 н 0000073956 00000 н 0000074088 00000 н 0000074130 00000 н 0000001816 00000 н трейлер ]/предыдущая 299692>> startxref 0 %%EOF 570 0 объект >поток hagged ipSeOn: 16MJoq##j(i5)»HD\F-Z@+RJhEōUSR0=M&g&;}ܙ

.